Научный вспомогательный журнал: победите лекарственную устойчивость и уничтожьте раковые клетки!

Рак груди, убийца здоровья номер один для женщин, занимает первое место среди женщин в мире по заболеваемости и смертности. Среди пациентов с раком груди около 75% страдают от рака груди, положительного по рецептору эстрогена альфа (ERα). Этот вид рака в настоящее время неизлечим. Даже если была доступна эндокринная терапия для уменьшения рецидивов и смертности, некоторые опухолевые клетки все еще имеют шанс выжить, что приводит к появлению новой или приобретенной лекарственной устойчивости в первичной опухоли и вызывает метастатический рак.

В настоящее время лечение лекарственно-устойчивого ERα-положительного рака молочной железы по-прежнему является основной клинической проблемой, и у большинства пациентов с метастатическим раком рецидивы рецидивируют в течение 7 лет. В то же время большая часть его иммунотерапии безуспешна. Таким образом, в отсутствие альтернативных методов лечения метастатический ERα-положительный рак молочной железы все еще остается неудовлетворенной медицинской проблемой.

Недавно клинические исследования по лечению метастатического ERα-положительного рака молочной железы достигли значительного прогресса. Группа исследователей из Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне опубликовала новое исследование в области научной трансляционной медицины. Связывание рецептора эстрогена для усиления сигнального пути a-UPR в раковых клетках, тем самым гарантируя, что противораковые препараты с большей вероятностью убивают раковые клетки. Этот препарат может не только быстро уничтожить 95% -100% раковых клеток, но также предотвратить развитие лекарственной устойчивости раковых клеток и предотвратить рецидив рака.

Прежде всего, в этом исследовании был проведен тест на ErSO in vitro. Результаты теста показывают, что ErSO может активировать ожидаемый ответ развернутого белка (a-UPR) in vitro и вызывать быстрый и селективный некроз ERα-положительных клеток рака молочной железы.

Впоследствии исследователи провели эксперименты in vivo с ErSO на нескольких доклинических ортотопических и метастатических моделях мышей, несущих ксенотрансплантаты различных клеточных линий рака молочной железы человека или опухолей молочной железы, полученных от пациентов. Результаты тестов показывают, что ErSO оказывает значительное влияние на большие опухоли (~ 300-400 мм3). ErSO вводят один раз в день (перорально, 40 мг / кг, в течение 21 дня). Скорость уменьшения опухоли во всех случаях превышает 90%, и у 6 мышей. Четыре из них не имели обнаруживаемых опухолей. Исследования с переменными дозами показали, что при введении ErSO один раз в неделю внутривенно или перорально в самой высокой дозе опухоль полностью регрессировала.

Исследователи также проверили способность ErSO вызывать регрессию мутантных опухолей ERα. Они использовали люциферазу для трансфекции клеток рака молочной железы T47D и MCF-7, содержащих мутации Y537S или D538G, у мышей и разделили мышей на TYS-, TDG-, MYS- и MDG-четыре модели. После 7-14 дней исследований комплексные данные, полученные на четырех моделях мышей с ксенотрансплантатом опухоли, показали, что 38 из 39 опухолей регрессировали до более чем 95%, а 18 из них регрессировали до неопределяемого уровня.

Затем исследователи оценили, вызывает ли ErSO длительный ответ в модели TYS-мыши. Результаты теста показали, что в течение 6 месяцев после прекращения лечения ErSO ни у одной из мышей не было рецидива опухоли. После того, как мыши получили субоптимальную дозу ErSO, опухоли показали почти полную регрессию, в то время как вновь выросшие опухоли все еще были полностью чувствительны ко второму циклу лечения ErSO. 16 из 17 рецидивирующих опухолей разрешились более чем на 95%. Одиннадцать исчезли, чтобы их нельзя было обнаружить.

Чтобы оценить эффективность ErSO в отношении гетерогенных мутантных опухолей молочной железы человека ERα, исследователи использовали гормон-независимую модель PDX под названием ST941 / HI. Модель PDX несет мутацию ERαY537S и представляет собой ERα-позитивную опухоль с низкой экспрессией. После 14 дней перорального лечения ErSO все опухоли ST941 / HI разрешились, и 6 из 10 мышей не обнаружили рецидива опухоли даже через 30 дней после прекращения лечения.

Поскольку опухоли, которые распространились на другие части тела, являются причиной смерти большинства пациентов с раком груди, в этом исследовании также изучалась способность ErSO уничтожать опухоли в основных местах метастазирования. Исследователи наблюдали у мышей с обширными метастазами в легкие, вызванными инъекцией в хвостовую вену, пероральным ErSO каждый день, лечением в течение 7 дней, опухоль у мышей полностью исчезла, и через 4 месяца не было рецидива. В то же время лечение ErSO также полностью разрешило метастатические опухоли больших костей и черепа у двух мышей с ксенотрансплантатом, которым инъецировали хвостовую вену. Это показывает, что терапия ErSO может значительно снизить бремя метастатического рака.

Новый низкомолекулярный препарат ErSO, представленный в этом исследовании, может не только вызывать регрессию опухоли, предотвращать рецидив рака и метастазирование, но также подавлять появление лекарственной устойчивости опухоли. В этом исследовании у более чем 100 мышей, получавших ErSO, исследователи не наблюдали опухолей, устойчивых к ErSO. Даже если есть рецидив, рецидивирующая опухоль все еще полностью чувствительна к повторному лечению ErSO. По сравнению с ингибиторной противораковой терапией, небольшие молекулы ErSO могут вызывать регрессию опухоли груди за счет чрезмерной активации путей защиты опухолевых клеток, что можно описать как совершенно новую противораковую стратегию, которая обеспечит новую перспективу исследований для лечения рака с известными целями. . .