Фаза III ингибитора STAMP асиминиба от Novartis превосходит Pfizer Bosulif (босутиниб)!

Компания Novartis недавно объявила подробные результаты исследования фазы III ASCEMBL целевого противоопухолевого препарата асциминиб (ABL001) на 62-м ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH). Исследование проводилось на пациентах с хроническим миелогенным лейкозом (Ph + CML-CP) с положительной хромосомой в Филадельфии, которые устойчивы или не переносят по крайней мере два ингибитора тирозинкиназы (TKI). Данные показали, что исследование достигло основной конечной точки: на 24-й неделе лечения, по сравнению с группой лечения босулифом (босутинибом), частота основного молекулярного ответа (MMR) в группе лечения асцинибом была почти удвоена (25,5% против 13,2%). ; обе руки p=0,029). Основываясь на данных исследования, Novartis планирует подать заявку на новый препарат асциминиб в США и Европейском союзе в первой половине 2021 года.

Хотя в лечении ХМЛ был достигнут значительный прогресс, многие пациенты, получающие два или более лечения TKI, испытывают непереносимость. Например, при исследовании пациентов, которым не удалось пройти два курса лечения TKI, было обнаружено, что до 55% пациентов не переносили это лечение. Кроме того, у пациентов, получающих лечение на более поздних стадиях, все еще остается высокий уровень лекарственной устойчивости; при терапии второй линии по крайней мере 60% пациентов не могут достичь MMR, и до 56% пациентов не достигают полного цитогенетического ответа (CCyR) в течение 2 лет наблюдения. Поскольку осталось немного вариантов лечения и в настоящее время не существует стандарта лечения третьей линии, установленного в соответствии с руководящими принципами лечения, пациенты, которые устойчивы или нетерпимы к двум или более TKI, имеют высокий риск прогрессирования.

Асциминиб является ингибитором STAMP, которому FDA США ранее присвоило статус Fast Track (FTD). Препарат является лекарством, которое специфически нацелено на миристоильный карман (STAMP) белка BCR-ABL1, который блокирует BCR-ABL1 в неактивной конформации. Конкурентные препараты, представленные в настоящее время на рынке, объединены с сайтом связывания АТФ белка BCR-ABL1. Асциниб действует, воздействуя на другую часть киназы, миристоильный карман ABL.

В качестве ингибитора STAMP асциминиб может преодолевать мутации в сайте связывания АТФ BCR-ABL1, что может помочь решить проблему устойчивости к TKI при более позднем лечении ХМЛ и может устранить нецелевую активность, тем самым улучшая прогноз пациентов. В настоящее время Novartis проводит ряд клинических испытаний для оценки асциминиба у пациентов с ХМЛ, получивших несколько терапий, а также других ТКИ для лечения недавно диагностированных пациентов с ХМЛ.

Доктор Майкл Дж. Мауро, директор программы по миелопролиферативным опухолям в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга и профессор Медицинской школы Вейлла Корнелла, сказал:" Эти важные сравнительные данные впечатляют, и они усиливают асциминиб' способность преодолевать хронические заболевания. ХМЛ может играть ключевую роль в проблемах лечения, возникающих при позднем лечении ХМЛ. Хотя появление и распространение терапии TKI принесло огромный прогресс пациентам с ХМЛ за последние несколько десятилетий, многие из наших пациентов, получивших расширенное лечение, все еще сталкиваются с дефицитом ответа, прогрессированием заболевания и невыносимыми побочными эффектами."

Джон Цай, глава отдела глобальной разработки лекарств и главный медицинский директор Novartis Pharmaceuticals, сказал: «В течение многих лет Novartis находился в авангарде исследований ХМЛ и значительно изменил прогнозы пациентов. Мы очень гордимся тем, что можем ответить тем, кто не отвечает адекватно на имеющиеся в настоящее время TKI. Или пациенты с непереносимостью разработали потенциально трансформирующее лекарство: новый тип ингибитора STAMP. У пациентов с пост-ХМЛ имеются значительные неудовлетворенные медицинские потребности. Основываясь на этих результатах, мы полагаем, что асциминиб может стать пациентом. Важная новая возможность. Мы надеемся поделиться данными с регулирующими органами и предоставить данные по всему миру."

Химическая структура асциминиба (источник изображения: medchemexpress.cn)

В последние годы в лечении ХМЛ достигнут прогресс. При лечении Ph + пациентов с ХМЛ клиницисты могут выбрать один из нескольких ТКИ, в том числе Novartis Gleevec (иматиниб) и Tasigna (нилотиниб). Большинство пациентов, получающих медикаментозную терапию, живы по прошествии 10 лет, но они по-прежнему подвержены риску прогрессирования заболевания.

Хотя пациенты, устойчивые к начальному лечению, могут переключиться на другой TKI (то есть на последовательную терапию TKI), многие одобренные методы лечения нацелены на тот же сайт связывания АТФ на киназе ABL1. Сходство этих методов лечения означает, что мутации в одной области киназы могут сделать многие лекарства неэффективными. Другими словами, последовательное лечение TKI может быть связано с повышенной лекарственной устойчивостью и непереносимостью.

В исследовании ASCEMBL 233 пациента были случайным образом распределены для приема асциминиба (40 мг два раза в день, n=157) или босулифа (500 мг один раз в день, n=76). Данные показали, что на 24-й неделе лечения группа асциниба имела более высокий уровень полного цитогенетического ответа, чем группа босулифа (CCyR: 40,8% против 24,2%), и более высокий уровень глубокого молекулярного ответа (DMR): 10,8% в группе Группа асциминиба 8,9% пациентов достигли MR4 и MR4,5 по сравнению с 5,3% и 1,3% в группе Bosulif.

Частота нежелательных явлений (НЯ) 3 степени в группе асциниба и босулифа составила 50,6% и 60,5% соответственно. В группе асциниба доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных эффектов, составила 5,8% по сравнению с 21,1% в группе босулифа. Аналогичным образом, частота нежелательных явлений, требующих прерывания дозы и / или корректировки дозы в группе асциниба, была ниже, чем у босулифа (37,8% против 60,5%). На момент отсечения данных более высокая доля пациентов в группе асциниба по сравнению с группой босулифа все еще получала лечение (61,8% против 30,3%).

Наиболее частыми нежелательными явлениями степени ≥3 (частота> 10%) в группе асциниба были тромбоцитопения (17,3%) и нейтропения (14,7%), тогда как в группе босулифа было повышенное содержание аланинаминотрансферазы (ALT) (14,5%), нейтропения (11,8%) и диарея (10,5%). Два пациента (1,3%) в группе асциниба (ишемический инсульт и артериальная эмболия) умерли; в группе Босулифа умер один (1,3%) пациент (в состоянии септического шока). Наиболее частые нежелательные явления (все степени; ≥20%): тромбоцитопения (28,8%) и нейтропения (21,8%) в группе асциниба, диарея (71,1%) и тошнота (46,1%) в группе босулифа, повышенный уровень АЛТ (27,6%). %), рвота (26,3%), кожная сыпь (23,7%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (21,1%), нейтропения (21,1%) и тромбоцитопения (18,4%).