Тепотиниб Merck: первый в мире ингибитор МЕТ, он оказывает сильное влияние на лечение пациентов с прыгающей мутацией экзона 14 МЕТ

Недавно в New England Journal были опубликованы положительные результаты ключевого исследования фазы II VISION (NCT02864992), в котором оценивалось направленное противоопухолевое лекарственное средство тепотиниб компании Merck KGaA&# 39 при лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). медицины (NEJM). Тепотиниб - высокоселективный ингибитор МЕТ для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых имеют мутации, вызывающие пропуск экзона 14 гена МЕТ (METex14).

Что касается надзора, тепотиниб был одобрен в Японии в марте этого года и стал первым в мире пероральным ингибитором МЕТ&№39. Показания: лечение неоперабельных, запущенных или рецидивирующих пациентов с НМРЛ с пропущенными изменениями METex14. В настоящее время тепотиниб проходит приоритетную проверку FDA США и ранее получил статус прорывного препарата (BTD).

Химическая структура тепотиниба (источник изображения: chemicalbook.com)

У пациентов с НМРЛ мутации сайта сплайсинга встречаются примерно в 3-4%, что приводит к потере транскрипции в экзоне 14 онкогенного гена-драйвера MET. В исследовании VISION оценивалась эффективность и безопасность тепотиниба в этой популяции пациентов. В исследовании пациенты с запущенным или метастатическим НМРЛ, у которых было подтверждено отсутствие изменений в METex14, получали монотерапию тепотинибом (500 мг один раз в день). Первичной конечной точкой является частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов, прошедших независимое обследование и наблюдавшихся не менее 9 месяцев. Частота ремиссии была проанализирована на основании того, обнаружила ли жидкостная биопсия (LBx) или биопсия ткани (TBx) изменения пропуска METex14.

По состоянию на 1 января 2020 года в общей сложности 152 пациента прошли курс лечения тепотинибом, а 99 пациентов наблюдались в течение не менее 9 месяцев. В группе комбинированной биопсии (LBx или TBx) ЧОО, определенная независимой обзорной оценкой, составила 46% (95% ДИ: 36-57), а средняя продолжительность ответа (DOR) составила 11,1 месяца (95% ДИ: 7,2). -NE). Среди 66 пациентов в группе биопсии LBx ЧОО составляло 48% (95% ДИ: 36-61), а у 60 пациентов в группе биопсии TBx ЧОО составляло 50% (95% ДИ: 37-63), 27 пациентов. Положительные результаты получены на основании 2 методов биопсии.

Исследователь оценил и определил ЧОО 56% (95% ДИ: 45-66), а частота ремиссии была аналогичной независимо от предыдущего лечения распространенного или метастатического рака легких. В этом исследовании исследователь полагал, что частота нежелательных явлений 3 степени, связанных с лечением тепотинибом, составляла 28%, включая периферические отеки (7%). Побочные эффекты привели к окончательному прекращению приема тепотиниба у 11% пациентов.

Во всем мире рак легких является наиболее распространенным типом рака и ведущей причиной смерти от рака: ежегодно диагностируется 2 миллиона диагнозов и 1,7 миллиона случаев смерти. Изменения в сигнальном пути MET (включая пропуск мутаций в экзоне 14 MET и амплификацию MET) были обнаружены при многих типах рака, включая NSCLC, которые связаны с агрессивным поведением опухоли и плохим клиническим прогнозом. Подсчитано, что изменения в сигнальном пути МЕТ происходят у 3-5% пациентов с НМРЛ.

Тепотиниб - это пероральный ингибитор киназы MET, обнаруженный в Merck. Он может сильно и высокоселективно ингибировать изменения MET (гена), включая скачкообразную мутацию экзона 14 MET, амплификацию MET или сверхэкспрессию белка MET. Онкогенный сигнал MET может улучшить прогноз пациентов с агрессивными опухолями, несущими эти специфические изменения MET. Помимо НМРЛ, Merck также активно изучает тепотиниб в сочетании с новыми методами лечения других опухолей.

В мае этого года Novartis' Ингибитор МЕТ Табректа (капматиниб) получил ускоренное одобрение FDA США для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ с прыгающей мутацией METex14, включая пациентов первой линии лечения (наивных) и ранее леченных (лечившихся) пациентов, независимо от типа предыдущего лечения.

Стоит отметить, что Табректа является первым препаратом, одобренным FDA США для лечения мутационного метастатического НМРЛ в METex14. В клинических испытаниях общая частота ответа (ЧОО) Табректы у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов с мутациями METex14 составила 68% и 41% соответственно.

В Китае в конце июля этого года ингибитор MET от Hutchison Medicine саволитиниб был включен в приоритетный обзор Национального управления по контролю за продуктами и лекарствами. Препарат используется для лечения пациентов с НМРЛ с пропуском изменений METex14. Это первая заявка на применение волитиниба в мире и первая заявка на применение селективных ингибиторов МЕТ в Китае.

Данные клинического исследования фазы II (NCT02897479), объявленного на ежегодном собрании ASCO в 2020 году, показали, что у пациентов с поддающейся оценке эффективностью волитиниба при лечении НМРЛ с пропуском мутации METex14 частота объективного ответа (ЧОО) составила 49,2%, а заболевание контрольная частота (DCR)) составила 93,4%, а продолжительность ремиссии (DOR) - 9,6 месяцев.