FDA США одобряет ингибитор RET Gavreto для лечения рака легких с положительным слиянием RET

Партнер CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines недавно объявил, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило прецизионный онкологический препарат, ингибитор киназы RET Gavreto (пралсетиниб), для лечения положительного результата слияния RET, подтвержденного одобренным FDA методом тестирования взрослых. пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

В тот же день FDA также приняло заявку Gavreto&# 39 на новое лекарственное средство (NDA) для лечения RET-мутантной медуллярной карциномы щитовидной железы (MTC) и RET-позитивного рака щитовидной железы, которые будут рассмотрены в ходе настоящего исследования. Пилотный проект Time oncology Review (RTOR). FDA предоставило этот приоритетный обзор NDA, а срок действия Закона о сборах с потребителей рецептурных лекарств (PDUFA) - 28 февраля 2021 года.

Стоит отметить, что Gavreto - единственная таргетная терапия RET, которую принимают перорально один раз в день, и она показала длительную эффективность и высокую частоту полной ремиссии у пациентов с RET fusion-позитивным НМРЛ. Утверждение основано на данных ответа опухоли из исследования ARROW фазы I / II. Результаты показывают, что независимо от партнера по слиянию RET или вовлеченности центральной нервной системы, Gavreto эффективен у пациентов с НМРЛ с положительным слиянием RET, и некоторые пациенты достигли полной ремиссии.

Согласно соглашению о сотрудничестве с Roche, Blueprint и Roche' s Genentech будут совместно коммерциализировать Gavreto на рынке США. В июле этого года стороны подписали лицензионное соглашение и соглашение о сотрудничестве на 1,7 миллиарда долларов. Компания «Рош» получила исключительные права на Gavreto за пределами США (за исключением Большого Китая) и права на совместную коммерциализацию на рынке США. CStone Pharmaceuticals имеет эксклюзивную лицензию Gavreto в Большом Китае.

Gavreto - это пероральная таргетная терапия RET для приема один раз в день, разработанная и разработанная Blueprint Medicines. Он может избирательно и сильно ингибировать изменения RET (слияния и мутации, включая предсказанные мутации устойчивости к лекарствам), которые вызывают различные виды рака, в том числе примерно у 1-2% пациентов с НМРЛ. В настоящее время RET является одним из семи биомаркеров НМРЛ, на которые могут нацеливаться одобренные FDA прецизионные онкологические препараты.

Гаврето представляет собой таблетку 100 мг, а рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг один раз в день. Тестирование биомаркера RET - единственный способ определить, подходят ли пациенты с метастатическим НМРЛ для лечения Гаврето. Слияния RET могут быть идентифицированы с помощью доступных методов обнаружения биомаркеров, включая секвенирование опухолевой ткани нового поколения или жидкие биопсии. В тесте ARROW для обнаружения слияния RET используются секвенирование следующего поколения, FISH или другие методы.

Основываясь на данных о ремиссии опухолей в исследовании ARROW фазы I / II, Гаврето получил ускоренное одобрение FDA. Дальнейшее одобрение показаний к применению препарата&# 39 будет зависеть от подтверждения и описания клинических преимуществ в подтверждающих клинических испытаниях. В этом исследовании пациенты с НМРЛ с положительным результатом слияния RET получали Гаврето 400 мг один раз в день. Данные показали: (1) среди 87 пациентов, получавших химиотерапию, содержащую платину, частота объективного ответа (ЧОО) составила 57% (95% ДИ: 46-68%), частота полного ответа (ПО) составила 5,7%; и Битовая длительность ответа (DOR) еще не достигнута (95% доверительный интервал: 15,2 месяца, не поддается оценке). (2) Среди 27 недавно пролеченных пациентов, которые не получали платиносодержащую химиотерапию, ЧОО составляла 70% (95% ДИ: 50-86%), CR составляла 11%, а медиана DOR составляла 9,0 месяцев (95% ДИ: 6,3). месяцев, оценить невозможно). Этикетка препарата Гаврето содержит предупреждения и меры предосторожности в отношении интерстициального заболевания легких / пневмонии, гипертонии, токсического действия на печень, кровотечений, риска нарушения заживления ран и риска токсического действия на эмбрион и плод.

Молекулярная структура пралсетиниба (источник изображения: aobious.com)

Активированные RET слияния и мутации являются ключевыми факторами развития многих типов рака, включая NSCLC и MTC. Слияние RET затрагивает около 1-2% пациентов с NSCLC, около 10-20% пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы (PTC), а мутации RET - около 90% пациентов с запущенной MTC. Кроме того, низкочастотные изменения RET также наблюдались при колоректальном раке, раке молочной железы, раке поджелудочной железы и других видах рака, а слияние RET также наблюдалось у пациентов с лекарственно-устойчивым, EGFR-мутантным NSCLC.

пралсетиниб разработан исследовательской группой Blueprint Medicines на основе собственной библиотеки соединений. В доклинических исследованиях пралсетиниб всегда демонстрировал субнаномолярные титры против наиболее распространенных слияний генов RET, активирующих мутаций и мутаций устойчивости. Кроме того, селективность пралсетиниба в отношении RET значительно улучшена по сравнению с одобренными ингибиторами мультикиназ. Среди них эффективность пралсетиниба более чем в 90 раз выше, чем у VEGFR2. Ожидается, что путем ингибирования первичных и вторичных мутаций пралсетиниб преодолеет и предотвратит возникновение клинической лекарственной устойчивости. Ожидается, что этот метод лечения позволит достичь длительной клинической ремиссии у пациентов с различными вариантами RET и будет иметь хорошую безопасность.

Стоит упомянуть, что Эли Лилли Ретевмо (селперкатиниб) является первым одобренным ингибитором RET. Препарат был разработан онкологической компанией Loxo Oncology под эгидой Eli Lilly и был одобрен FDA США в мае этого года. Он используется для лечения пациентов с тремя типами опухолей с генетическими изменениями (мутациями или слиянием) в гене RET: немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), медуллярная карцинома щитовидной железы (MTC), другие типы рака щитовидной железы.

Что касается лекарств, Ретевмо принимают внутрь два раза в день, с едой или без нее. Ретевмо - первый терапевтический препарат, одобренный специально для онкологических больных с генетическими изменениями RET. Препарат подходит для лечения: (1) взрослых пациентов с запущенным или метастатическим НМРЛ; (2) Пациенты с запущенным или метастатическим MTC, которые старше 12 лет и нуждаются в системном лечении; (3) Возраст старше 12 лет, нуждающиеся в системном лечении и радиоактивные Пациенты с поздней стадией RET-позитивного рака щитовидной железы, которые перестали отвечать на терапию йодом или не подходят для терапии радиоактивным йодом. Особо следует отметить, что до 50% пациентов с НМРЛ с положительным слиянием RET могут иметь метастазы в головной мозг. Среди пациентов с исходными метастазами в мозг Ретевмо продемонстрировал сильный эффект с внутричерепной ремиссией (CNS-ORR) до 91% (n=10/11).