эпренетапопт+венетоклакс+азацитидин в лечении мутантного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) TP53: полная ремиссия 37%!

Aprea Therapeutics недавно объявила о том, что клиническое исследование фазы 1/2, оценивающее эпренетапопт (APR-246) в сочетании свенетоклакси азацитидин для лечения первой линии TP53 мутантного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) пациентов достиг заранее указанной первичной конечной точки полной частоты ответа (CRR).

eprenetapopt - это препарат с малыми молекулами, который, как было доказано, восстанавливает мутированный и инактивированный белок p53 до конформации и функции p53 дикого типа, реактивирует его и индуцирует запрограммированную гибель клеток в раковых клетках человека.

У 30 пациентов, эффективность которых может быть оценена на момент анализа данных, CRR составил 37%, а частота комплексного ответа (CR / CRi) полной ремиссии (CRi) при неполном выздоровлении гематологии CR+ составила 53%. Испытание достигло первичной конечной точки эффективности CRR, которая основана на двухэтапном дизайне Саймона. На момент перехвата данных все еще 11 пациентов продолжают получать лечение и продолжают следить за безопасностью и эффективностью.

Компания планирует обсудить набор данных с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) во второй половине 2021 года и планирует опубликовать данные испытаний на будущих научных или медицинских конференциях.

Эяль Аттар, доктор медицинских наук, главный врач Aprea Therapeutics, сказал: «Мы очень довольны результатами комбинированной терапии преренетапотом, венетоклаксом и азацитидином в этой очень трудно поддающегося лечению мутантной популяции ОМЛ TP53. Это серьезная неудовлетворенная медицинская потребность. Удовлетворенная популяция пациентов. После того, как FDA недавно предоставило Обозначение Fast Track (FTD) и Обозначение орфанных препаратов (ODD), эти данные еще раз демонстрируют потенциал эпренетапопта в лечении миелоидных злокачественных новообразований».

Молекулярная структура APR-426

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых и имеет самую высокую заболеваемость у людей в возрасте 60 лет и старше. Заболевание характеризуется аномальной, незрелой пролиферовательности лейкоцитов, что ухудшает выработку нормальных клеток крови. ОМЛ может быть новым, он может быть вторичным по отношению к прогрессированию других заболеваний системы крови, или он может быть вызван различными предыдущими злокачественными новообразованиями, лечимыми химиотерапией или лучевой терапией. Прогноз вторичного ОМЛ хуже, чем у нового ОМЛ. Мутации TP53 связаны с плохим общим прогнозом. Около 20% недавно диагностированных пациентов с ОМЛ, более 30% пациентов с ОМЛ, связанных с лечением, и 70-80% пациентов со сложными кариотипами имеют мутации TP53.

Ген-супрессор опухоли p53 является наиболее распространенным мутантным геном в опухолях человека, на который приходится около 50% опухолей человека. Эти мутации обычно связаны с устойчивостью к противоопухолевым препаратам и плохой общей выживаемостью и представляют собой серьезную неудовлетворенную медицинскую потребность в лечении рака.

эпренетапопт (APR-246) представляет собой небольшую молекулу, которая может восстанавливать активность мутантного р53 и индуцировать апоптоз. эпренетапопт представляет собой пролекарство, которое может быть преобразовано в активное соединение метиленхинуклидинон (MQ), которое является рецептором Майкла, который связывается с мутантным p53 через цистеин и восстанавливает конформацию и функцию дикого типа p53. Было показано, что эпренетапопт реактивирует мутированный и инактивированный белок p53, тем самым вызывая запрограммированную гибель раковых клеток человека.

механизм действия эпренетапопта

Eprenetapopt наблюдал доклиническую противоопухолевую активность при различных солидных раковых заболеваниях и раке крови, включая миелодиспластический синдром (MDS), острый миелоидный лейкоз (AML) и рак яичников. Кроме того, было замечено, что эпренетапопт оказывает сильное синергетическое действие с традиционными противоопухолевыми препаратами (такими как химиотерапия), а также с более новыми противоопухолевыми препаратами на основе механизмов и ингибиторами контрольных точек иммуноонкологии.

В дополнение к доклиническим испытаниям был завершен клинический проект фазы 1/2, который подтвердил, что эпренетапопт имеет хорошую безопасность, биологический и подтвержденный клинический ответ при гематологических злокачественных новообразованиях и солидных опухолях с мутацией гена TP53. Ключевое клиническое исследование фазы 3 эпренетапопта в сочетании с AZA для лечения первой линии мутантного MDS TP53 было завершено, но первичная статистическая конечная точка полной частоты ремиссии не была достигнута. В настоящее время проводятся другие клинические испытания эпренетапопта для лечения гематологических злокачественных новообразований и солидных опухолей.

В Соединенных Штатах FDA предоставило обозначение прорывного препарата (BTD), обозначение орфанного препарата (ODD) и обозначение ускоренного действия (FTD) для лечения MDS. Кроме того, FDA также предоставило эпренетапопт ODD и FTD для лечения ОМЛ. В Европе Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также предоставило eprenetapopt орфанное лекарственное обозначение для лечения MDS и AML.

В дополнение к эпренетапопту, Aprea также имеет препарат APR-548, который представляет собой новое поколение реактиватора p53 с малыми молекулами, который показывает высокую пероральную биодоступность в мутантных линиях раковых клеток TP53 и имеет повышенную эффективность по сравнению с эпренетапоптом. Он эффективен и показал ингибирование роста опухоли in vivo после перорального введения опухоленосным мышам.