Лучше, чем босутиниб Pfizer, пероральная терапия лейкемии Novartis достигла основной конечной точки в клинических испытаниях фазы 3

26 августа компания Novartis объявила, что ее исследуемая терапия асциминибом (ABL001) по сравнению с босутинибом Pfizer (BOSULIF) будет лечить пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph + CML-CP) в хронической фазе через 24 недели. Показатель первичного молекулярного ответа (MMR) имеет статистически значимое преимущество. Предварительный анализ клинического исследования фазы 3 ASCEMBL достиг первичной конечной точки. Это вселяет в Новартис больше надежд на получение одобрения нового препарата для решения проблемы развития лекарственной устойчивости и непереносимости при многопоточном лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ).

ASCEMBL - это многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование фазы 3, целью которого является сравнение терапевтических эффектов пероральной терапии асцинибом и босутинибом у взрослых пациентов с хронической фазой Ph + ХМЛ-ХП. В исследование были включены 234 пациента с ХМЛ, которые лечились двумя или более ингибиторами тирозинкиназы (TKI), включая тех, кто не смог или не переносил недавнее лечение TKI. Пациенты были случайным образом разделены на асциминиб или босутиниб перорально один раз в день. На 24 неделе исследователи оценили уменьшение количества генов BCR-ABL в крови пациента&# 39, чтобы определить MMR.

Novartis не предоставила более конкретных данных, но планирует представить данные испытаний на предстоящей медицинской конференции и в органы по регулированию лекарственных средств. FDA США предоставило асциминиб ускоренную квалификацию. В июне этого года генеральный директор Novartis Вас Нарасимхан заявил, что рассчитывает подать заявку на одобрение препарата в первом квартале 2021 года.

В настоящее время врачи могут выбирать между Gleevec и Tasigna от Novartis, а также конкурирующими препаратами от BMS и Pfizer для лечения пациентов с Ph + CML-CP. Большинство пациентов живы после 10 лет лечения, но прогрессирование болезни по-прежнему неизбежно. риски. Хотя пациенты, устойчивые к начальному лечению, могут переключиться на другой TKI, многие одобренные методы лечения нацелены на тот же сайт связывания АТФ на киназе ABL1. Сходство этих методов лечения означает, что мутации в одной области киназы могут сделать несколько лекарств неэффективными. Novartis разрабатывает асциминиб и надеется, что он сможет заполнить пробелы в существующих подходах к лечению.

Асциминиб представляет собой аллостерический ингибитор, который связывается с миристоильным сайтом белка BCR-ABL1. BCR-ABL - это гибридный ген, образованный онкогеном c-ABL на хромосоме 9 человека и кластерной областью контрольных точек на хромосоме 22. Образование BCR-ABL будет продолжать активировать соответствующие тирозинкиназы и вызывать аномальную пролиферацию клеток, которая является важная мишень для лечения ХМЛ. Однако с тех пор, как в 2001 году был выпущен первый низкомолекулярный препарат иматиниб (иматиниб), нацеленный на BCR-ABL, в его мишени было обнаружено более дюжины мутаций, таких как T315I, и у него возникла лекарственная устойчивость. Ингибиторы второго поколения дазатиниб и нилотиниб обладают большей эффективностью и эффективны против большинства мутаций, но по-прежнему неэффективны против мутаций T315I. Ингибитор BCR-ABL нового поколения босутиниб все еще неэффективен против мутации T315I и вызовет новые мутации.

Асциминиб отличается от одобренных в настоящее время ингибиторов киназы ABL1, потому что он не связывается с сайтом связывания АТФ киназы, а действует как аллостерический ингибитор, связываясь с пустым карманом на сайте в домене киназы. Карман обычно занят миристоилированным N-концом ABL1 (см. Рисунок ниже). Связываясь с сайтом миристоила, лекарство может имитировать действие миристата и восстанавливать ингибирование активности киназы. Из-за уникальной конформации миристоильного кармана асциниб обладает высокой селективностью только в отношении ABL1 (и, предположительно, киназы ABL2) и нацелен как на природный, так и на мутантный BCR-ABL1, включая мутант T315I.

Предыдущее предыдущее исследование показало, что асциминиб активен у пациентов с ХМЛ, которые ранее были устойчивы к TKI или имели неприемлемые побочные эффекты и получали большое количество курсов лечения (включая пациентов, которые не прошли лечение понатинибом и имеют мутации T315I). Кроме того, асциминиб в сочетании с иматинибом продемонстрировал многообещающую первоначальную эффективность у пациентов с ХМЛ, которые ранее получали два или более лечения ИТК и у которых развилась резистентность или непереносимость, а также хорошая безопасность и переносимость.

В первой половине этого года объем продаж Novartis Tasigna составил почти 1 миллиард долларов, а выручка Gleevec - 617 миллионов долларов. Pfizer Bosulif также достигла продаж в размере 213 миллионов долларов в первой половине этого года, что на 20% больше по сравнению с тем же периодом 2019 года. Эти данные показывают, что рыночный спрос на CML все еще не удовлетворен. Асциминиб в настоящее время проходит несколько клинических испытаний в надежде помочь пациентам с помощью многопозиционной терапии при ХМЛ. Если Novartis сможет запустить препарат в качестве выгодного варианта лечения первой линии, то возможности для бизнеса значительно увеличатся.