FDA США одобрило Amgen Lumakras: первую в мире таргетную терапию KRAS

Компания Amgen (AMGEN) недавно объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило таргетный противоопухолевый препарат Lumakras (соторазиб, AMG 510), который является ингибитором KRASG12C для лечения по крайней мере одного пациента, ранее получавшего системную терапию, и Одобренный FDA метод тестирования подтвердил наличие мутаций KRAS G12C, местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых пациентов. Lumakras получает ускоренное одобрение на основе данных об общей частоте ответа (ORR) и продолжительности ответа (DoR), и дальнейшее одобрение этого показания будет зависеть от подтверждения и описания клинических преимуществ в подтверждающих клинических испытаниях.

Стоит отметить, что Lumakras - первая таргетная терапия KRAS, одобренная после почти 40 лет исследований. Это первая и единственная мишень, одобренная для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутациями KRAS G12C. К терапии. Ежегодно во всем мире регистрируется 2,2 миллиона новых случаев рака легких, из которых около 84% приходится на НМРЛ. Мутации KRAS составляют около 25% мутаций NSCLC; среди них, KRAS G12C является одной из наиболее распространенных мутаций драйвера при НМРЛ, и теперь он стал лекарственным&«лекарственным»; цель. В США примерно 13% пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ несут мутацию KRAS G12C.

Активным фармацевтическим ингредиентом Lumakras является соторазиб, который является первым ингибитором KRAS G12C, вступившим в клиническую разработку. В начале декабря 2020 года FDA США присвоило соторасибу прорывную квалификацию препарата (BTD) и квалификацию онкологического обзора в реальном времени (RTOR). В конце января 2021 года соторасиб получил квалификацию прорывного терапевтического препарата Центром оценки лекарственных средств (CDE) Национального управления по медицинским изделиям (NMPA) Китая. Это первый раз, когда Amgen представила&"лекарство для прорывной терапии &"; заявка на сертификацию в Китае, и это также первый&"препарат прорывной терапии &"; заявка на сертификацию с момента стратегического сотрудничества с BeiGene.

Одобряя Lumakras, FDA также одобрило два сопутствующих диагностических продукта: QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) и Guardant360 CDx (Guardant Health). Продукты QIAGEN GmbH' продукты обнаруживают опухолевые ткани, а продукты Guardant Health&# 39 используются для обнаружения образцов плазмы, чтобы определить, подходит ли Lumakras для лечения пациентов. Если мутация не обнаружена в образце плазмы, опухоль пациента&должна быть исследована.

Дэвид М. Риз, исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам Amgen, сказал: «Утверждение FDA препарата Lumakras является прорывным моментом для пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутациями KRAS G12C. Таргетная терапия мутаций, которые раньше было трудно предсказать. KRAS бросает вызов исследователям рака более 40 лет, и многие люди считают его&неопровержимым." Для ученых Amgen и исследователей клинических испытаний Проект развития Lumakras - это гонка против рака. От первого пациента, принимавшего препарат, до текущего разрешения регулирующих органов США, они успешно принесли этот новый препарат пациентам менее чем за 3 года."

Главный исследователь Боб Ли из Мемориального онкологического центра Слоуна Кеттеринга сказал:" Lumakras представляет собой прорыв в онкологии и изменит модель лечения пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS G12C. Прогноз для пациентов с НМРЛ, у которых наблюдается прогрессирование после лечения первой линии. Плохой, доступные варианты лечения ограничены. Lumakras - первая таргетная терапия KRAS, одобренная после почти 40 лет исследований, и предоставит этим пациентам новую возможность."

Это одобрение основано на положительных результатах когорты пациентов с распространенным НМРЛ в исследовании фазы II CodeBreaK 100. Это исследование является крупнейшим клиническим испытанием, когда-либо проводившимся на популяции пациентов с KRAS G12C. Данные когорты из 124 пациентов с НМРЛ с положительной мутацией KRAS G12C, прошедших иммунотерапию и / или прогрессирующую химиотерапию, показывают, что Lumakras обладает хорошей эффективностью и переносимостью.

В этой когорте частота объективного ответа (ЧОО, доля пациентов с уменьшением размера опухоли ≥ 30%) перорального приема 960 мг Lumakras один раз в день составила 36% (95% ДИ: 28-45), 81% (95% ДИ : 73-87) пациентов достигли контроля над заболеванием (доля пациентов, достигших полной ремиссии, частичной ремиссии и стабильного заболевания более 3 месяцев). Средняя продолжительность ответа (DoR) составила 10 месяцев. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были диарея, скелетно-мышечная боль, тошнота, усталость, токсичность для печени и кашель. У девяти процентов пациентов возникли побочные реакции, приведшие к безвозвратному прекращению приема препарата.

Объявленный ранее исследовательский анализ также показал, что Lumakras' Обнадеживающий ответ опухоли наблюдался в ряде подгрупп биомаркеров, включая пациентов с отрицательными или низкими уровнями экспрессии PD-L1 и пациентов с мутациями STK11. Эта ко-мутация связана с плохим прогнозом пациентов с НМРЛ, получающих ингибиторы контрольных точек и химиотерапию.

В настоящее время Amgen проводит глобальное рандомизированное, положительно контролируемое исследование фазы 3 (CodeBreaK 200) для сравнения Lumakras с химиотерапией доцетакселом у пациентов с мутантным NSCLC по KRAS G12C.

соторазиб (AMG510) химическая структура

KRAS G12C - наиболее частая мутация KRAS при NSCLC. В США около 13% пациентов с аденокарциномой NSCLC имеют мутации KRAS G12C, и около 25000 новых пациентов ежегодно диагностируются как NSCLC с мутациями KRAS G12C. Для пациентов с НМРЛ с мутантным KRAS G12C, у которых лечение первой линии было неэффективным, варианты лечения очень ограничены, и есть очень высокие неудовлетворенные медицинские потребности. Для пациентов с мутантным НМРЛ KRAS G12C второй линии текущий лечебный эффект не идеален, частота ремиссии составляет 9-18%, а средняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляет всего около 4 месяцев.

KRAS - один из первых обнаруженных онкогенов. Его мутации присутствуют примерно в четверти опухолей человека. Это одна из наиболее очевидных целей в области разработки лекарств от онкологии. К сожалению, несмотря на многообещающие перспективы, KRAS долгое время практически не могла покорять. Это связано с тем, что белок представляет собой безликую, почти сферическую структуру без очевидных сайтов связывания, и сложно синтезировать целевой сайт связывания. И подавить активное соединение. Это также делает KRAS синонимом" неспособен принимать наркотики" цель в области исследования и разработки онкологических препаратов.

Соторазиб (AMG 510) - один из первых низкомолекулярных ингибиторов, которые успешно нацелены на KRAS и вошли в клиническую разработку на людях. Он может нацеливаться на белок KRAS, несущий мутацию G12C. Соторазиб специфически и необратимо подавляет свою активность в отношении пролиферации, блокируя мутантный белок KRAS G12C в неактивированном состоянии связывания GDP.

Разрабатывая соторазиб, компания Amgen решила решить одну из самых серьезных проблем в области исследований рака за последние 40 лет. Соторасиб - первый ингибитор KRASG12C, поступивший в клинику. В настоящее время CodeBreaK, самый масштабный клинический проект, исследуется в 10 комбинациях лекарств на 4 континентах по всему миру. Всего за 2 года в рамках проекта CodeBreaK был получен наиболее подробный набор клинических данных и проведено исследование более 800 пациентов с 13 типами опухолей.