FDA США отказывается одобрить ингибитор NHE3 тенапанор--2/2

В декабре 2017 года Fosun Pharma получила эксклюзивную лицензию на разработку и коммерциализацию тенапанора в Китае (включая материковый Китай, Гонконг и Специальные административные районы Макао) от Ardelyx. В сентябре 2019 года были приняты заявки на клинические испытания таблеток тенапанора IBS-C; В декабре 2019 года были приняты заявки на клинические испытания таблеток тенапанора с гиперфосфатемией.

При лечении IBS-C тенапанор снижает всасывание натрия тонкой кишкой и толстой кишкой путем ингибирования NHE3 на верхней поверхности эпителиальных клеток кишечника, что приводит к увеличению секреции воды в просвет кишечника, тем самым ускоряя перистальтику кишечника и делая стул мягче и рыхлее. Пациенты с IBS-C имеют повышенную дефекацию и уменьшение боли в животе. На животных моделях было также показано, что тенапанор уменьшает боль в животе за счет снижения висцеральной гиперчувствительности и снижения кишечной проницаемости. В крысиной модели гиперчувствительности толстой кишки тенапанор уменьшал висцеральную гипералгезию (VHL) и нормализовал возбудимость сенсорных нейронов толстой кишки.

В Соединенных Штатах в сентябре 2020 года тенапанор (торговое название: Ibsrela, таблетки 50 мг) был одобрен FDA. Препарат принимают перорально дважды в сутки для лечения взрослых пациентов с СРК-С, усилением дефекации и уменьшением болей в животе. Следует отметить, что при лечении СРК-С этикетка препарата Ибсрела сопровождается предупреждением черного ящика: это указывает на то, что существует риск сильного обезвоживания у педиатрических пациентов. Препарат запрещено применять пациентам до 6 лет. У молодых крыс тенапанор может вызвать смерть, предположительно из-за обезвоживания. Ибсрела не следует применять пациентам в возрасте от 6 до 12 лет. Безопасность и эффективность применения Ибсрела у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

механизм действия тенапанора

При лечении гиперфосфатемии у пациентов с диализом ХБП, поскольку функция NHE3 заключается в обмене протонов (H+) и поглощении натрия (Na+), тенапанор ингибирует NHE3 на верхней поверхности эпителиальных клеток кишечника и увеличивает внутриклеточные протоны (H+). Протоны (H+) избирательно затягивают связи между клетками, приводя к конформационным изменениям в соединениях эпителиальных клеток, снижая фосфат-специфическую проницаемость, приводя к параклеточным путям (параклеточным путям, основному пути для диетического поглощения фосфатов) ) Поглощение фосфата снижается, тем самым снижая уровень фосфора в сыворотке крови. Параклеточный путь относится к пути, по которому питательные вещества и вода попадают в межклеточное пространство через плотные соединения между соседними эпителиальными клетками, а затем в кровь. Клинические и доклинические данные показывают, что тенапанор ингибирует NHE3 и не влияет на путь всасывания макромолекул.

Компания Ardelyx провела 3 фазы 3 клинических испытаний для оценки эффективности и безопасности тенапанора в контроле фосфора в сыворотке крови у взрослых пациентов с диализом ХБП: (1) 2 испытания монотерапии - краткосрочная монотерапия фазы 3 ИССЛЕДОВАНИЕ BLOCK (n = 219, 12 недель), долгосрочная одноагентная терапия Фаза 3 Исследование PHREEDOM (n = 423, 52 недели); (2) 1 испытание с двойным механизмом - исследование фазы 3 AMPLIFY (n = 235, 4 недели), оценивающее комбинацию тенапаноров Двухмековая терапия фосфатными связующими сравнивается с одноразовыми фосфатными связующими.

Все три исследования фазы 3 соответствовали первичным и ключевым вторичным конечным точкам: тенапанор, краткосрочный, долгосрочный и комбинация с фосфатными связующим, значительно снижающим уровни фосфора в сыворотке крови. Ardelyx также проводит открытое расширенное исследование NORMALIZE (n = 171) для оценки способности тенапанора отдельно или в сочетании с севеламером достигать нормального уровня фосфора (2,5-4,5 мг / дл).