Takeda Maribavir получает приоритетную проверку FDA США

Компания Takeda Pharmaceuticals (Takeda) недавно объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло новую заявку на лекарственное средство (NDA) на противовирусный препарат марибавир (TAK-620) и предоставило приоритетное рассмотрение, которое используется при трансплантации твердых органов (SOT ). Или реципиенты трансплантата гемопоэтических клеток (HCT) для лечения рефрактерной цитомегаловирусной (CMV) инфекции с лекарственной устойчивостью (R / R) или без нее. В случае утверждения марибавир будет первым и единственным лекарством, используемым реципиентам трансплантата для лечения R / R CMV-инфекции после трансплантации.

ЦМВ представляет собой ДНК-вирус подсемейства β-герпесвирусов с высокой степенью видовой специфичности. Человек - единственный хозяин цитомегаловируса человека (HCMV). ЦМВ - распространенный вирус, которым могут заражаться люди любого возраста. К 40 годам более половины взрослых инфицированы ЦМВ, и у большинства из них нет никаких симптомов или признаков. Однако у людей с ослабленным иммунитетом (включая реципиентов трансплантатов органов или стволовых клеток) ЦМВ-инфекция является серьезным клиническим осложнением, которое может привести к инвазивному заболеванию тканей и, в конечном итоге, к летальному исходу. Существующие противовирусные методы лечения могут использоваться для лечения ЦМВ, но эти методы лечения могут быть ограничены в их применении из-за побочных эффектов и / или устойчивости к лекарствам.

Марибавир представляет собой пероральное биодоступное антицитомегаловирусное (CMV) соединение. В настоящее время это единственный препарат в фазе 3 клинической разработки, используемый при трансплантации твердых органов (SOT) или трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) для лечения посттрансплантационных противовирусных препаратов для пациентов с ЦМВ-инфекцией / заболеванием. Марибавир - единственный противовирусный препарат против ЦМВ, который нацелен на протеинкиназу UL97 и ее естественный субстрат и подавляет их. Текущее лечение ЦМВ связано с трудными компромиссами, включая управление токсичностью и устранение виремии. В случае одобрения марибавир может изменить подход к лечению рефрактерного ЦМВ после трансплантации, независимо от резистентности.

Марибавир NDA основан на основном исследовании фазы 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), основные результаты которого были объявлены на конференции по трансплантологии и клеточной терапии (TCT) 2021 года в феврале этого года, а результаты анализа подгрупп были опубликовано в марте этого года в 2021 году. Объявлено на 47-м ежегодном собрании Европейского общества трансплантации крови и костного мозга (EBMT). Основные результаты показывают, что марибавир имеет более высокую эффективность по сравнению с традиционной противовирусной терапией (IAT), достигая первичных и ключевых вторичных конечных точек исследования. Кроме того, марибавир обладает меньшей токсичностью, связанной с лечением, по сравнению с традиционными противовирусными препаратами. Результаты анализа подгрупп подтверждают результаты эффективности во всей рандомизированной популяции.

Оби Уме, доктор медицины, вице-президент компании Takeda и глава глобального проекта марибавира, сказал: «ЦМВ - одна из наиболее распространенных вирусных инфекций у реципиентов трансплантата. В настоящее время возможности противовирусного лечения ограничены. Врачи должны соблюдать осторожность между удалением вируса и устранением побочных эффектов. Баланс, который может повлиять на уход за пациентом и результаты трансплантации. Принятие FDA NDA является важной вехой для продвижения марибавирского проекта. В случае утверждения марибавир может изменить картину лечения ЦМВ после трансплантации."

молекулярная структура марибавира

Исследование TAK-620-303 проводится на реципиентах трансплантата рефрактерных, с или без лекарственной устойчивости (R / R) цитомегаловирусной (CMV) инфекции / заболевания, а противовирусный препарат TAK-620 (марибавир) будет изучаться. ) И обычные противовирусные препараты (лечение, назначенное исследователем [IAT], комбинация одного или нескольких из следующих препаратов: ганцикловир [ганцикловир], валганцикловир [валганцикловир], фоскарнет [фоскарнет], западный дофовир [цидофовир]). . Первичной конечной точкой исследования является скорость выведения цитомегаловируса, подтвержденная на 8-й неделе лечения (в конце периода лечения), а ключевой вторичной конечной точкой является скорость выведения цитомегаловируса и контроль симптомов, сохраняемый до 16-й недели.

Результаты исследования для всей популяции исследования показали, что марибавир превосходит обычную противовирусную терапию с точки зрения скорости выведения виремии ЦМВ на 8-й неделе исследования. В частности: на восьмой неделе исследования среди реципиентов трансплантата, получавших противовирусную терапию, с лекарственной устойчивостью (R / R) или без нее, ЦМВ-заболевание / инфекция, доля пациентов, достигших подтвержденного избавления от ЦМВ-виремии, группа лечения марибавиром. (55,7%, n=131/235) более чем в два раза превышала группу обычного лечения (23,9%, n=28/117) (скорректированная разница [95% ДИ]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Данные подгруппового анализа показали, что среди реципиентов трансплантата, у которых подтверждена генотип-резистентная ЦМВ-инфекция при исходном обследовании, доля пациентов, достигших подтвержденного исчезновения ЦМВ-виремии на 8-й неделе исследования (в конце периода лечения ), получавшая марибавир. Группа (62,8%, 76/121) более чем в 3 раза превышала группу лечения IAT (20,3%, 14/69) (скорректированная разница [95% ДИ]: 44,1% [31,3, 56,9]).

В этом исследовании реципиенты трансплантата, получавшие марибавир, показали более низкую частоту связанных с лечением токсических эффектов, которые являются обычными для традиционной противовирусной терапии. В частности, у реципиентов трансплантата, получавших марибавир, была более низкая частота связанной с лечением нейтропении по сравнению с реципиентами трансплантата, получавшими валганцикловир / ганцикловир (1,7% [4/234] против 25% [14/56]), по сравнению с реципиентами трансплантата, получавшими фоскарнет частота связанных с лечением острых повреждений почек ниже (1,7% [4/234] против 19,1 [9/47]). Частота нежелательных явлений (ПВНЯ) на любом уровне лечения в группе марибавира и группе обычного лечения составила 97,4% (228/234) и 91,4% (106/116), соответственно. Наиболее частыми ПВЛНЯ в группе марибавира были дисгевзия (35,9%, 84/234), тошнота (8,5%, 20/234) и рвота (7,7%). Частота возникновения ПВЛНЯ в группе марибавира и группе обычного лечения, которые привели к прекращению приема исследуемого препарата, составляла соответственно 13,2% (31/234) и 31,9% (37/116). Было 2 случая смерти из-за серьезных НЯВЛ, связанных с лечением (по 1 в каждой группе лечения).

Цитомегаловирус (ЦМВ) - это бета-вирус герпеса, который обычно поражает людей; У 40% -100% взрослого населения есть серологические признаки перенесенной инфекции. ЦМВ обычно протекает в организме латентно и бессимптомно, но может реактивироваться во время иммуносупрессии. У людей с ослабленной иммунной системой могут развиться серьезные заболевания, в том числе у пациентов, получающих иммунодепрессанты, связанные с различными трансплантатами, такими как трансплантация гемопоэтических клеток (HCT) или трансплантация твердых органов (SOT). Среди примерно 200 000 взрослых трансплантатов ежегодно ЦМВ является одной из наиболее распространенных вирусных инфекций у реципиентов трансплантата. По оценкам, заболеваемость у реципиентов трансплантата SOT составляет 16-56%, а у реципиентов трансплантата HCT - 30-70%. У реципиентов трансплантата реактивация ЦМВ может привести к серьезным последствиям, включая потерю пересаженных органов, а в крайних случаях - к летальному исходу. Существующие методы лечения ЦМВ-инфекции после трансплантации могут проявлять серьезные побочные эффекты, требовать корректировки дозы или неспособны адекватно подавить репликацию вируса. Кроме того, существующие методы лечения могут потребовать или продлить госпитализацию из-за администрации.

Марибавир относится к классу препаратов, называемых бензимидазольными нуклеозидами, которые могут нацеливаться на ингибирование протеинкиназы UL97 CMV, тем самым потенциально влияя на несколько ключевых процессов репликации CMV, включая репликацию вирусной ДНК, экспрессию вирусных генов, инкапсидацию и зрелое покрытие. из ядра инфицированной клетки.

Марибавир представляет собой пероральную биодоступную противовирусную терапию, которая в настоящее время находится в фазе III клинической разработки, оценивающей трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или твердых органов, которые сопровождаются ЦМВ-инфекцией и устойчивы или невосприимчивы к текущим стандартным терапевтическим препаратам ЦМВ. SOT) получатели. В настоящее время марибавир не одобрен ни одной страной. В Соединенных Штатах и ​​Европейском Союзе марибавиру присвоен статус орфанного препарата (ODD) для лечения клинически тяжелой ЦМВ-виремии в группах пациентов с высоким риском и для лечения ЦМВ-болезни у пациентов с ослабленным иммунитетом. В Соединенных Штатах марибавиру также присвоено звание прорывного лекарственного средства (BTD) для реципиентов трансплантата для лечения ЦМВ-инфекций, устойчивых или невосприимчивых к предыдущим методам лечения. В Китае марибавир получил подразумеваемую лицензию на клинические испытания в апреле 2020 года, и показаниями к его разработке являются: для лечения ЦМВ-инфекций или заболеваний.