Санофи Помпе Болезнь Второе поколение Заместительная ферментная терапия Авалглюкозидаза Альфа Фаза III лицом к лицу Клинический успех!

Sanofi недавно объявила о положительных результатах непосредственного исследования IIIET COMET по фермент-заместительной терапии (ERT) альфа-глюкозидазы альфа (neoGAA). Данные показали, что препарат продемонстрировал клинически значимое улучшение основных проявлений болезни Помпе с поздним началом (LOPD) (нарушение дыхания и снижение подвижности). Исследование также достигло первичной конечной точки: у пациентов с LOPD, авальглюкозидаза альфа показала неснижаемость в улучшении дыхательной функции по сравнению со стандартным лекарственным средством Lumizyme (альглюкозидаза альфа, агликозидаза альфа). Эти данные послужат основой для ожидаемой подачи глобальных нормативных документов во второй половине этого года. Ранее FDA США предоставило авальглюкозидазу альфа для прорывной квалификации лекарств (BTD) и ускоренной квалификации (FTD) для лечения болезни Помпе.

COMET - это рандомизированное двойное слепое исследование III-й фазы, в котором приняли участие 100 детей и взрослых с LOPD, которые ранее не получали лечение в 56 центрах в 20 странах. В исследовании эти пациенты были случайным образом разделены на две группы и получали внутривенную инфузию 20 мг / кг альфа-глюкозидазы альфа или 20 мг / кг альфа глюкозидазы (стандартное лечение) каждые 2 недели в течение 49 недель. Через 49 недель пациенты, получавшие стандартную помощь, перешли на открытое лечение авальглюкозидазой альфа в дозе 20 мг / кг. Основной конечной точкой исследования было: процент форсированной жизненной емкости (FVC), прогнозируемый в вертикальном положении для оценки изменений функции дыхательных мышц.

Данные показывают, что по сравнению со стандартными лекарственными средствами (95% ДИ, -0,13 / 4,99) процент FVC, прогнозируемый пациентами, получавшими авальглюкозидазу альфа, увеличился на 2,4 процентных пункта, а численное улучшение дыхательной функции превысило уровень неполноценности Дизайн исследования. Индекс (р=0,0074).

Первичная конечная точка также измеряла превосходство, показывая, что преимущество авальглюкозидазы альфа не было статистически значимым (р=0,0626). Следовательно, согласно иерархической системе исследовательской программы, не существует формального статистического теста для всех вторичных конечных точек.

Ключевой вторичной конечной точкой в ​​этом исследовании был 6-минутный тест ходьбы (6 МВт) для измерения мобильности. У пациентов, которых лечили авалглюкозидазой альфа, расстояние на 30 метров больше, чем у пациентов, получавших стандартное лечение (ДИ 95%: 1,33-58,69). Другие вторичные конечные точки оценивали силу дыхательных мышц, двигательную функцию и качество жизни.

Кроме того, предварительно определенный предварительный анализ оценил прогнозируемый процент FVC и 6MWT среди пациентов, которые перешли от лечения стандартным уходом к лечению альфа-глюкозидазой альфа на 49 неделе в течение открытого периода расширения исследования. Из-за последовательной регистрации в начальный момент времени анализа: 97 недель, 20 из 49 преобразованных пациентов имели прогнозируемые процентные данные по FVC, а 21 пациент имел данные по 6MWT. Среди этих конвертированных пациентов авальглюкозидаза альфа показала улучшение FVC (95% ДИ: -1,95 / 2,25) на 0,15 балла и 6 МВт (95% ДИ: -3,87 / 50,51) на 23,32 метра.

Безопасность авальглюкозидазы альфа сопоставима со стандартными лекарственными средствами. В течение 49-недельного двойного слепого периода у 44 пациентов в группе с альфа-авалглюкозидазой и у 45 пациентов в группе стандартной медицинской помощи были неблагоприятные явления (AE). Было 6 серьезных побочных эффектов в группе с альфа-глюкозидазой и 7 в группе стандартного лечения. В группе с авалидазой альфа было меньше пациентов с тяжелыми побочными эффектами (SAE) (8 пациентов, включая 1 потенциальное SAE, связанное с лечением), чем в группе стандартного лечения (12 пациентов, включая 3 потенциальных SAE, связанных с лечением).

В группе стандартного лечения 4 пациента имели побочные эффекты, которые привели к прекращению исследования, и 1 пациент умер от неблагоприятного события острого инфаркта миокарда (не связанного с лечением). В группе с альфа-глюкозидазой ни один пациент не прекратил лечение и не умер. В группе с альфа-глюкозидазой (25,5%) по крайней мере одна реакция, связанная с инфузией, определялась протоколом, чем в группе стандартного лечения (32,7%). Данные об иммуногенности в настоящее время анализируются и будут объявлены на будущей медицинской конференции.

Доктор Джорди Диаз-Манера, профессор нервно-мышечных заболеваний, трансляционной медицины и генетики, Исследовательский центр мышечной дистрофии им. Джона Уолтона, Университет Ньюкасла, Великобритания, сказал: Г.Г. «Болезнь Помпеи будет постепенно ухудшать мышцы и ослаблять людей. Важно отметить, что новый режим лечения позволит пациентам достичь клинически значимых улучшений в нескольких измерениях дыхательной и моторной функций. Результаты исследования COMET III фазы очень обнадеживают, и все больше и больше клинических данных было добавлено, чтобы доказать, что авальглюкозидаза альфа является потенциальной возможностью предложить новые варианты лечения для устранения характерных симптомов этого заболевания. Г.Г.

Джон Рид, доктор медицинских наук, глава отдела исследований и разработок Sanofi, сказал: «Мы рады, что авалглюкозидаза альфа продемонстрировала клинически значимое улучшение дыхательной функции и активности, что измеряется общепринятыми стандартными прогностическими показателями болезни Помпе. Эти результаты подчеркивают наше стремление использовать авальглюкозидазу альфа в качестве нового стандарта лечения болезни Помпе. Г.Г.

Путь Помпеи (Источник изображения: foodnhealth.org)

Болезнь Помпе вызвана генетическими дефектами или дисфункцией фермента лизосомальной кислоты-альфа-глюкозидазы (GAA), что приводит к накоплению гликогена в мышцах (включая проксимальные мышцы и диафрагму), что в конечном итоге приводит к прогрессирующему и необратимому повреждению мышц. Это редкое заболевание поражает приблизительно 50 000 человек во всем мире и может проявляться в любом возрасте от младенцев до поздней взрослой жизни. Болезнь Помпеи обычно классифицируется как болезнь Помпе с поздним началом (LOPD) или детская болезнь Помпе (IOPD). Пациенты с LOPD обычно появляются с первого года жизни до поздней взрослой жизни. Характерными симптомами LOPD являются нарушение дыхательной функции и слабость скелетных мышц, что часто приводит к ухудшению физической работоспособности. Пациентам обычно нужна инвалидная коляска, чтобы помочь двигаться, или им может понадобиться механическая вентиляция, чтобы помочь дышать. Дыхательная недостаточность является наиболее распространенной причиной смерти у пациентов с болезнью Помпе. Когда болезнь Помпе классифицируется как IOPD, симптомы начинают появляться в возрасте до одного года. В дополнение к слабости скелетных мышц, функция сердца также обычно страдает.

Целью фермент-заместительной терапии (ERT) Pompeii&является введение ферментов (GAA) в лизосомы мышечных клеток для замены отсутствующего или отсутствующего GAA. GAA - это фермент, необходимый для предотвращения накопления гликогена в мышцах. Avaloglucosidase alfa - это разрабатываемая ERT болезнь Помпе, цель которой - улучшить доставку ферментов в мышечные клетки, особенно в скелетные мышцы. По сравнению со стандартным лекарственным средством для ухода - альглюкозидазой альфа (Aglucosidase alpha), содержание манногозо-6-фосфата (M6P) в авалглюкозидазе альфа увеличено примерно в 15 раз, цель - помочь увеличить поглощение клеточных ферментов и гликогена в тканях-мишенях. Очистить. Клиническая значимость этого различия не была подтверждена.

Lumizyme (глюкозидаза альфа) является ERT первого поколения, разработанным Sanofi и одобренным для лечения болезни Помпе. авалглюкозидаза альфа представляет собой ERT глюкозидазу альфа второго поколения (ERT), специально разработанную для усиления нацеливания на рецепторы и абсорбции ферментов для повышения клиренса гликогена за счет большей аффинности к рецепторам М6Р в мышечных клетках и улучшения клинической эффективности глюкозидазы α. В доклинических исследованиях авалглюкозидаза альфа примерно в 5 раз показала эффективность аглюкозидазы α в снижении тканевого гликогена. На мышиной модели болезни Помпе авалглюкозидаза альфа показала сходный уровень снижения содержания субстрата при пятой дозе агликозидазы альфа.