Клиническая фаза фазы 3 тофацитиниба от Pfizer снижает смертность среди госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19

Недавно были опубликованы результаты клинического исследования фазы 3 STOP-COVID (NCT04469114) по оценке перорального ингибитора JAKтофацитинибв лечении госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19 были опубликованы в международном медицинском журнале New England Journal of Medicine (NEJM). Результаты показывают, что по сравнению с плацебо тофацитиниб может значительно снизить риск смерти или дыхательной недостаточности у госпитализированных пациентов с COVID-19. Статья подробно описана в: Тофацитиниб у пациентов, госпитализированных с пневмонией, вызванной Covid-19.

STOP-COVID - это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 3 с параллельным дизайном, проводимое среди госпитализированных взрослых пациентов с пневмонией COVID-19, которым не проводилась неинвазивная или инвазивная вентиляция легких, и Цель - оценить Тофа эффективность и безопасность тиниба по сравнению с плацебо. В исследовании эти пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 и получали тофацитиниб (10 мг перорально 2 раза в день) или плацебо (перорально 2 раза в день) в течение 14 дней или до выписки. Обе группы пациентов одновременно получали стандартную помощь.

тофацитинибмеханизм действия: ингибирование JAK (изображение из документа PMID: 24883332)

Основными показателями результатов исследования являются: использование 8-балльной последовательной шкалы для оценки (оценка: 1-8, чем ниже оценка, тем хуже состояние), частота летального исхода или дыхательной недостаточности в течение 28 дней. В исследовании также оценивалась смертность от всех причин и безопасность. По 8-балльной шкале: 1 балл (смерть), 2 балла (госпитализация с использованием инвазивной механической вентиляции или ЭКМО), 3 балла (госпитализация с использованием неинвазивной вентиляции или кислородного оборудования с высокой скоростью потока), 4 балла (госпитализация, требуется кислородная добавка), 5 баллов (госпитализация, кислородная добавка не требуется - непрерывное медицинское обслуживание [связанное с COVID-19 или другим]), 6 баллов (госпитализация, кислородная добавка не требуется - непрерывная медицинская помощь больше не требуется), 7 баллов (без госпитализации, ограниченные занятия и / или кислородная добавка для семьи), 8 баллов (без госпитализации, неограниченное количество занятий).

В исследовании приняли участие 289 пациентов в 15 клинических центрах Бразилии. В целом 89,3% пациентов получали глюкокортикоидную терапию во время госпитализации. К 28 дню совокупная частота смерти или дыхательной недостаточности в группе тофацитиниба и группе плацебо составила 18,1% и 29,0% (ОР=0,63; 95% ДИ: 0,41–0,97; p=0,04). В группе тофацитиниба и группе плацебо 2,8% и 5,5% пациентов умерли по любой причине в течение 28 дней (HR=0,49; 95% ДИ: 0,15–1,63). По сравнению с группой плацебо вероятностьтофацитинибгруппа, имеющая более низкий балл по 8-балльной порядковой шкале, составила 0,60 (95% ДИ: 0,36–1,00) на 14 день и 0,54 (95% ДИ) на 28 день: 0,27–1,06). Серьезные нежелательные явления произошли у 20 пациентов (14,1%) в группе тофацитиниба и у 17 пациентов (12,0%) в группе плацебо.

Заключение: среди взрослых пациентов с пневмонией COVID-19 группа тофацитиниба имеет более низкий риск смерти или / дыхательной недостаточности в течение 28 дней по сравнению с группой плацебо.

Результаты клинического исследования STOP-COVID (источник изображения: NEJM)

Тяжелые проявления инфекции, вызванной новым коронавирусом (SARS-CoV-2), вызваны паттерном, который называется цитокиновым штормом с интерлейкином-6 (IL-6), фактором некроза опухоли альфа (TNF-α) и другими цитокинами. . Тофацитиниб является пероральным селективным ингибитором киназы Janus 1 и 3 (JAK1 / JAK3) с функциональной селективностью в отношении JAK2. Тофацитиниб может блокировать путь внутриклеточной трансдукции после того, как цитокин связывается с его рецептором, поэтому он не запускает клеточный ответ, но косвенно подавляет выработку цитокина. Тофацитиниб также регулирует эффекты интерферона и ИЛ-6, уменьшая высвобождение цитокинов из хелперных Т-клеток 1 и 17 типов, что связано с патогенезом острого респираторного дистресс-синдрома. Таким образом, роль тофацитиниба во многих ключевых путях воспалительного каскада может улучшить прогрессирующее повреждение легких, вызванное воспалением, у госпитализированных пациентов с COVID-19.

тофацитинибявляется активным фармацевтическим ингредиентом перорального противовоспалительного препарата Xeljanz компании Pfizer &. Ксельянц был одобрен для продажи в США в 2012 году и на данный момент одобрен по 4 терапевтическим показаниям: ревматоидный артрит (РА, взрослый), псориатический артрит (ПсА, взрослый), язвенный колит (ЯК, взрослый), ювенильный идиопатический артрит с активный полиартрит (pcJIA, ≥2 лет). Тофацитиниб не был одобрен или разрешен для лечения пациентов с COVID-19.

Стоит отметить, что FDA США недавно расширило разрешение на экстренное использование (EUA) перорального ингибитора JAK Eli Lilly / Incyte Olumiant (баритиниба), разрешив комбинированное использование или не в сочетании с ремдесивиром (ремдесивиром) для лечения COVID. -19 госпитализированных пациентов, в то время как EUA ранее ограничивалась комбинацией с ремдесивиром.

В ноябре 2020 года FDA США предоставило Olumiant EUA: сочетание Olumiant с Veklury (ремдесивир) при подозрении или лабораторно подтвержденной новой коронавирусной пневмонии (COVID-19), кислородная добавка / неинвазивная или неинвазивная инвазивная механическая вентиляция / экстракорпоральная мембранная оксигенация (ECMO ), госпитализированные взрослые и педиатрические пациенты в возрасте ≥2 лет. Рекомендуемая доза EUA составляет: Olumiant 4 мг один раз в день в течение 14 дней или до выписки.

FDA расширило Olumiant EUA на основе данных исследования фазы 3 COV-BARRIER (NCT04421027) для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19. Результаты исследования были объявлены в апреле этого года. Данные показали, что к 28 дню, хотя исследование не достигло основной конечной точки, по сравнению со стандартным лечением плацебо + (SoC, включая кортикостероиды и ремдесивир), стандартное лечение Olumiant + будет. Риск смерти снизился на 39% (р=0,0018).