Первый ингибитор фактора комплемента B компании Novartis иптакопан эффективен при лечении гломерулопатии C3 (C3G)!

Novartis недавно объявила, что клиническое исследование фазы 2 (NCT03832114) по оценке первого перорального селективного ингибитора фактора B иптакопана (LNP023) для лечения пациентов с гломерулопатией C3 (C3G) достигло основной конечной точки в обеих когортах пациентов. Эти данные будут опубликованы на ежегодном собрании Американского общества нефрологов (ASN) в 2021 году.

C3G - чрезвычайно редкий и тяжелый первичный гломерулонефрит, который характеризуется нарушением регуляции комплемента. Ежегодная заболеваемость во всем мире составляет 1-2 части на миллион. В США зарегистрировано около 10 000 случаев, в Европе - около 10 500, в Японии - около 3200 и в Китае - около 32 000. C3G обычно диагностируется у подростков и молодых людей. Прогноз заболевания очень плохой. Приблизительно у 50% пациентов в течение 10 лет развивается терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН), а у 50-70% пациентов наступает рецидив после трансплантации почки.

Иптакопан - первый пероральный ингибитор фактора B, обнаруженный Институтом биомедицинских исследований Novartis. Фактор B является ключевой сериновой протеазой в альтернативном пути системы комплемента. Иптакопан может стать первой целевой терапией, замедляющей прогресс C3G-диализа. В октябре 2021 года Британское агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), Национальный институт здравоохранения и клинической оптимизации (NICE) и Шотландская медицинская федерация (SMC) совместно наградили iptacopan цитатой &; паспортом инноваций" для лечения C3G." квалификации.

Объявленное ежегодное собрание ASN представляет собой открытое, 2 когортное, нерандомизированное исследование фазы 2, целью которого является оценка лечения iptacopan' пациентов с C3G, которые еще не перенесли трансплантацию почки (когорта A) и которые перенесли трансплантацию почки и в последующем проходят трансплантацию органов. Эффективность, безопасность и фармакокинетика пациентов с рецидивом C3G (когорта B). В ходе исследования, помимо фоновой терапии, пациенты также получали иптакопан внутрь (200 мг два раза в день) в течение 12 недель. Первичной конечной точкой когорты A было снижение протеинурии (измеренной с помощью UPCR за 24 часа) от исходного уровня до 12-й недели лечения. Первичной конечной точкой для когорты B было изменение от исходного уровня до 12-й недели показателя отложения C3 биопсии почек (на основе иммунофлуоресцентной микроскопии). После завершения исследования все пациенты могут выбрать непрерывное лечение иптакопаном в долгосрочном расширенном исследовании (NCT03955445).

Окончательный анализ показал, что: (1) у пациентов в когорте A (n=16) протеинурия была значительно снижена на 45% от исходного уровня на 12-й неделе лечения (измерено с помощью UPCR 24 часа, p=0,0003); (2) у пациентов в когорте B (n=7) на 12-й неделе лечения отложение белка C3 было значительно снижено по сравнению с исходным уровнем (измерено по шкале C3 биопсии почек, p=0,0313). (Примечание: 11 пациентов были включены в когорту B, но только 7 пациентов имеют данные для анализа первичной конечной точки отложения белка C3)

Кроме того, обе группы продемонстрировали сильное и постоянное подавление активности пути замещения комплемента и нормализацию уровней C3 в сыворотке в течение 12 недель лечения. В объединенных данных двух когорт, оцененных по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), функция почек оставалась стабильной через 12 недель (среднее увеличение на 1,04 мл / мин по сравнению с исходным уровнем). Данные ранее представленного долгосрочного расширенного исследования (NCT03955445) показали, что функция почек у 7 пациентов, которые лечились в течение 6 месяцев, сохранялась в это время, что указывает на то, что длительное лечение иптакопаном может продлить или даже предотвратить возникновение почечной недостаточности.

В конечном итоге иптакопан показал хорошую безопасность и переносимость, и серьезных побочных эффектов, предположительно связанных с приемом иптакопана, не было.

Эдвин Вонг, нефролог из Университета Ньюкасла в Соединенном Королевстве, ведущий исследователь исследования, сказал:" Данные, опубликованные на ежегодном собрании ASN, подробно описывают потенциал иптакопана для лечения пациентов с C3G и потенциал для лечение пациентов с рецидивом C3G после трансплантации почки. Вот эти результаты. Это важно для пациентов с C3G, потому что протеинурия является ключевым предиктором риска прогрессирования заболевания почек, а отложение белка C3 в конечном итоге приведет к воспалению и повреждению почек."

Джон Цай, глава отдела глобальной разработки лекарств и главный медицинский директор Novartis Pharmaceuticals, сказал: «C3G - разрушительное заболевание. В конечном итоге пациенты могут столкнуться с диализом или трансплантацией почки. Поскольку в настоящее время нет одобренного лечения, это может замедлить функцию почек. Существуют значительные неудовлетворенные медицинские потребности в лечении прогрессирования неудач. Эти данные показывают, что иптакопан может сильно и специфично ингибировать ключевой движущий фактор C3G - альтернативный путь комплемента. Результаты также показывают, что иптакопан потенциально может обеспечить первых пациентов с C3G. Для таргетной терапии мы активно набираем пациентов для участия в ключевом исследовании фазы 3 appEAR-C3G."

химическая структура иптакопана

Иптакопан - это первый в своем классе пероральный мощный селективный низкомолекулярный обратимый ингибитор фактора B. Фактор B является ключевой сериновой протеазой в альтернативном пути системы комплемента.

В настоящее время иптакопан разрабатывается для лечения многих заболеваний почек, вызванных комплементом (CDRD), со значительными неудовлетворенными медицинскими потребностями, включая C3G, IgA-нефропатию, атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), мембранозную нефропатию (MN) и редкие пароксизмальные заболевания крови. ночная гемоглобинурия (ПНГ).

Опубликованные данные фазы 2 показали, что: (1) лечение IgAN иптакопаном снижает протеинурию и стабилизирует функцию почек; (2) лечение C3G снижало скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и стабилизировало функцию почек; (3) Лечение ПНГ значительно снижает внутрисосудистый и внесосудистый гемолиз, позволяя большинству пациентов достичь быстрого и длительного улучшения без переливания крови.

Хотя Novartis имеет 35-летний опыт лечения трансплантации почек, иптакопан является первым препаратом для лечения CDRD в программе лечения заболеваний почек. Цель Novartis - изменить подход к лечению, нацелившись на одну из ключевых движущих сил этих редких и прогрессирующих заболеваний, которая может продлить жизнь недиализных пациентов с CDRD.