Препарат 2DR компании Merck для лечения ВИЧ-инфекции фазы 2b первой линии имеет клинический эффект, сравнимый с комбинированным препаратом Дельстриго

8 октября компания Merck объявила об оценке нового перорального ингибитора транслокации нуклеозидной обратной транскриптазы (НИОТ) ислатравира и пифельтро (доравирин) по схеме с двумя лекарствами (2DR) на Международной конференции по лекарственной терапии ВИЧ 2020 г. (HIV Glasgow 2020) 96-недельная данные фазы 2b исследования (NCT03272347) для взрослых, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших лечения (т. е. не леченных ранее).

Результаты показали, что этот 2DR был подобен препарату триады Дельстриго (доравирин / 3TC / TDF) в поддержании доли пациентов с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1< 50="" копий="" мл)="" и="" соответствовал="" 48-="" итоги="" недели.="" дополнительные="" 96-недельные="" данные="" показали,="" что="" в="" группе="" лечения="" 2dr="" и="" группе="" лечения="" дельстриго="" доля="" пациентов,="" которые="" соответствовали="" протоколу="" определения="" вирусологической="" неудачи="" (pdvf),="" была="" очень="" низкой,="" и="" ни="" одна="" из="" двух="" групп="" лечения="" не="" соответствовала="" критериям="" лекарственного="" препарата.="" испытания="" на="">

Кроме того, Merck также объявила о результатах исследования фазы 1 / 1b MK-8507, еженедельного перорального ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ), находящегося на стадии разработки. Данные показывают, что противовирусная эффективность и фармакокинетика MK-8507 подтверждают дальнейшую оценку препарата в качестве пероральной терапии один раз в неделю в рамках комбинированного режима антиретровирусной (АРВ) терапии для лечения инфекции ВИЧ-1.

Пифельтро (доравирин, 100 мг) - это новый тип ННИОТ для приема один раз в день, который подходит для комбинации с другими АРВ-препаратами для лечения взрослых ВИЧ-1, инфицированных ВИЧ-1, а именно: (1) Для пациентов, не имевших ранее История лечения АРВ; (2) Для пациентов, которые получали стабильную АРВ-программу для достижения вирусологического подавления (РНК ВИЧ-1< 50="" копий="" мл),="" не="" имели="" в="" анамнезе="" неудач="" лечения="" и="" не="" имеют="" известных="" замещающих="" мутаций,="" связанных="" с="" устойчивостью="" к="" доравирину,="" замените="" их="" текущие="" программа="">

Дельстриго представляет собой составной препарат три в одном, состоящий из фиксированной дозы нового ННИОТ доравирина (DOR, 100 мг), ламивудина (3TC, 300 мг) и тенофовира дизопроксил фумарата (TDF, 300 мг). Препарат представляет собой таблетку для приема один раз в день, используемую в качестве полного плана лечения взрослых, инфицированных ВИЧ-1, а именно: (1) для пациентов, не принимавших АРВ-терапию в анамнезе; (2) для пациентов, которые получали стабильный протокол АРВ для достижения вирусологического подавления (РНК ВИЧ-1< 50="" копий="" мл),="" не="" имели="" в="" анамнезе="" неудач="" лечения="" и="" не="" имели="" известных="" замещающих="" мутаций,="" связанных="" с="" устойчивостью="" каждого="" компонента="" дельстриго="" (доравирин,="" 3tc,="" tdf),="" замените="" его="" текущую="" программу="" арв.="" этикетка="" препарата="" дельстриго="" содержит="" предупреждение="" в="" виде="" черного="" ящика,="" которое="" указывает="" на="" риск="" обострения="" инфекции="" вируса="" гепатита="" в="" (hbv)="" после="">

Данные об эффективности и безопасности

В этом международном многоцентровом клиническом исследовании впервые пролеченные взрослые с ВИЧ-1-инфекцией были случайным образом распределены (1: 1: 1: 1: 1) на 4 группы перорального приема один раз в день: ислатравир 0,25 мг (n=29), 0,75 мг (n=30), 2,25 мг (n=31) в сочетании с доравирином (100 мг) и 3TC (300 мг), дельстриго (n=31). По истечении как минимум 24 недель лечения пациенты в 3 группах лечения ислатравиром, достигшие вирусологического подавления (РНК ВИЧ-1< 50="" копий="" мл)="" и="" не="" соответствующие="" критериям="" pdvf,="" были="" переведены="" на="" лечение="" 2dr="" (включая="" ту="" же="" дозу="" ислатравир="" и="" доравирин="" [100="" мг],="" кроме="">

На 96-й неделе режим ислатравира + доравирина поддерживал вирусологическое подавление (РНК ВИЧ-1< 50="" копий="" мл)="" при="" всех="" уровнях="" доз.="" в="" частности,="" на="" 96-й="" неделе="" лечения="" 86.="" 2%="" (25/29),="" 90,0%="" (27/30),="" 67,7%="" (21/31)="" пациентов="" принимали="" ислатравир="" 0,25="" мг,="" 0,75="" мг,="" и="" группы="" с="" дозой="" 2,25="" мг,="" соответственно.="" для="" поддержания="" вирусологического="" подавления="" показатель="" составил="" 80,6%="" (25/31)="" в="" группе="" лечения="" дельстриго.="" в="" группе,="" получавшей="" ислатравир="" в="" дозе="" 2,25="" мг,="" численное="" снижение="" скорости="" вирусологического="" ингибирования="" в="" основном="" было="" связано="" с="" более="" высокой="" частотой="" отмены="" в="" течение="" 48-недельного="" периода="" лечения="" перед="">

На 96 неделе, по сравнению с группой лечения дельстриго (22,6%), доля пациентов (7,8%) с побочными эффектами, связанными с лекарственными препаратами (НЯ), в каждой группе доз ислатравира была ниже (7,8%). С 48 по 96 неделю не было зарегистрировано никаких других серьезных побочных эффектов, связанных с лекарствами, ни в одной группе. На основании этих результатов доза ислатравира 0,75 мг будет использоваться для дальнейшей клинической разработки.

Результаты анализа PDVF

96-недельный анализ показал, что частота PDVF была очень низкой, а уровень РНК ВИЧ-1 у всех пациентов, которые прекратили лечение из-за PDVF, составлял< 80="" копий="" мл,="" что="" было="" ниже,="" чем="" клинически="" значимый="" уровень="" 200.="" копий="" мл.="" ни="" один="" пациент="" не="" соответствовал="" критериям="" теста="" на="" лекарственную="" устойчивость="" (рнк="" вич-1=""> 400 копий / мл). PDVF определяется как вирусный отскок с подтвержденным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥50 копий / мл после вирусологической супрессии или отсутствие ответа на лечение и подтвержденная РНК ВИЧ-1 ≥50 копий / мл.

На 96 неделе в общей сложности 7 пациентов соответствовали определению PDVF, и исследование было прекращено. Как упоминалось ранее, на 48-й неделе 6 пациентов подтвердили PDVF, и уровень заболеваемости ислатравиром для каждой комбинации лечения составил 5,6% (5/90; 4 случая восстановились, 1 случай не ответил), а группа Delstrigo составила 3,2% ( 1/31; 1 отскок). В группе, получавшей ислатравир в дозе 2,25 мг, только 1 пациент прекратил лечение из-за PDVF (отскок). Пациенты в любой группе лечения не соответствовали стандартам теста на лекарственную устойчивость, потому что все пациенты, которые соответствовали определению PDVF, имели уровень РНК ВИЧ-1< 80="" копий="" мл.="" в="" течение="" 42-дневного="" периода="" наблюдения="" у="" 3="" из="" 7="" пациентов,="" которые="" были="" прекращены="" из-за="" pdvf,="" после="" перехода="" на="" новый="" режим="" все="" еще="" наблюдалась="" виремия="" низкого="">

Результаты анализа безопасности почек

96-недельный исследовательский анализ не выявил проблем с безопасностью почек. Креатинин сыворотки измеряли при каждом визите в исследование (включая день 1, неделю 48 и неделю 96). Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) рассчитывается с использованием формулы модифицированной диеты при заболевании почек (MDRD).

На 48-й и 96-й неделях средние изменения сывороточного креатинина и рСКФ во всех группах лечения были небольшими. У двух пациентов в группе ислатравира 0,25 мг было повышение уровня креатинина в сыворотке на ≥0,5 мг / дл от исходного уровня, которое было устранено во время следующего визита исследования: 1 пациент находился на 16-й неделе (1,7 мг / дл), а другой Пациент На 60-й неделе (1,7 мг / дл) и 84-й неделе (1,9 мг / дл). Ни у одного пациента&# 39 креатинин сыворотки не увеличился ≥1,0 ​​мг / дл или удвоился. У 12% (11/90) в группе лечения ислатравиром и 16% (5/31) в группе дельстриго было снижение рСКФ более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем, и в большинстве случаев оно было временным.

4% (4/90) пациентов в группе лечения Ислатравир имели рСКФ< 60="" мл="" мин="" 1,73="" м2,="" из="" которых="" 3="" пациента="" были="" временными="">< 60="" мл="" мин="" 1,73="" м2="" в="" четвертом="" случае="" длилась="" от="" исходный="" уровень="" до="" 96-й="" недели).="" почечные="" биомаркеры,="" включая="" альбумин="" в="" моче,="" соотношение="" альбумин="" креатинин,="" соотношение="" β-2="" микроглобулин="" креатинин="" или="" соотношение="" ретинол-связывающий="" белок="" креатинин,="" не="" имеют="" клинически="" значимых="" изменений.="" доза-ответ="" ислатравира="" в="" сочетании="" с="" доравирином="" на="" почки="" не="" наблюдалась,="" и="" ни="" один="" из="" пациентов="" не="" прекратил="" лечение="" из-за="" побочных="" эффектов="" со="" стороны="">