Эвобрутиниб: первый ингибитор БТК, уменьшающий медленно расширяющиеся поражения (СКВ)!

Компания Merck (Merck KGaA) недавно объявила данные постанализа фазы 2 клинического исследования на 37-м Конгрессе Европейской ассоциации лечения и исследования рассеянного склероза (ECTRIMS), которые подтвердили: проницаемость полости рта и центральной нервной системы (ЦНС) , Полностью ковалентный ингибитор тирозинкиназы (BTKi) от Bruton' эвобрутиниб может влиять на повреждение головного мозга, связанное с хроническим воспалением в центральной нервной системе (ЦНС), что делает его первым доказанным средством значительного уменьшения поражений медленной дилатации ( медленно расширяющееся поражение, SEL) БТКи. SEL является хроническим активным демиелинизирующим рассеянным склерозом (РС) и считается ранним индикатором прогрессирования заболевания РС.

В анализе фазы 2 исследования оценивалось влияние лечения евобрутинибом на объем SEL от исходного обследования до 48 недели. По сравнению с плацебо, эвобрутиниб уменьшал объем SEL в зависимости от дозы, причем 75 мг два раза в день имели самый высокий эффект (p=0,047). В анализе подгрупп эффект евобрутиниба на объем SEL также был особенно очевиден у пациентов с более тяжелым заболеванием.

SEL является потенциальным результатом накопления повреждений нейронов, особенно потери аксонов, и его возникновение не имеет ничего общего с острым воспалением, связанным с поражениями Gd +. Эти результаты в сочетании с ранее сообщенным уменьшением поражений Gd + показывают, что евобрутиниб может уменьшить острое и хроническое нейровоспаление, которые вместе способствуют ухудшению трудоспособности. Этот анализ впервые показывает, что ингибиторы BTK могут значительно уменьшить объем SEL у пациентов с рецидивирующим РС, обеспечивая дополнительные доказательства в поддержку механизма действия евобрутиниба при лечении РРС и подчеркивая потенциальное влияние этой молекулы на нейродегенерацию и прогрессирование болезни.

В дополнение к измерению объема SEL, оценка уровней легкой цепи нейрофиламентов (NfL) в крови является еще одним новым методом оценки прогрессирования заболевания рассеянным склерозом. Ранее опубликованные данные показали, что евобрутиниб значительно снижал уровни NfL в крови уже на 12-й неделе, а уровни NfL все еще снижались через 24 недели на момент последнего анализа.

Еще одна часть новых данных посмертного анализа исследования фазы 2, объявленная на встрече, показала, что высокие исходные уровни NfL могут предсказывать рецидив и увеличение активности поражения при магнитно-резонансной томографии (МРТ). По сравнению с плацебо или эвобрутинибом в дозе 25 мг (один раз в день), евобрутиниб в дозе 75 мг (один раз в день) или два раза в день в течение 24-недельного периода лечения может снизить результаты МРТ и рецидивов даже у пациентов с далеко зашедшим РС с высокими исходными уровнями NfL. Эти предварительные результаты, полученные на основе данных NfL и данных SEL, продолжают показывать потенциальные преимущества евобрутиниба в прогрессировании заболевания.

На встрече также был объявлен самый обширный комплекс данных по безопасности ингибиторов БТК при аутоиммунных заболеваниях. В анализе используются совокупные данные 3 фазы 2 клинических испытаний 1083 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и ревматоидным артритом (РА) RMS, включая различные дозы (25 или 75 мг один раз в день или 50 или 75 мг 2 раза в день). Анализ показал, что евобрутиниб в целом хорошо переносился, а частота нежелательных явлений по сравнению с плацебо была одинаковой по показаниям и во всех исследованиях. Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции мочевыводящих путей (9,5% против 8,5% [плацебо]), ринофарингит (7,3% против 5,5% [плацебо]), диарея (6,2% против 4,8% [плацебо]) и аминотрансфераза с повышенным содержанием C (АЛТ). ) (2,9% против 1,5% [плацебо]). Повышение уровня печеночной трансаминазы протекает бессимптомно и обратимо после прекращения приема препарата.

Дэнни Бар Зохар, доктор медицины, руководитель отдела глобального развития медицинского направления Merck, сказал: «Существует острая потребность в новых методах лечения раннего хронического нейровоспаления RMS, чтобы эффективно предотвратить прогрессирование и накопление инвалидности. Эвобрутиниб является первым в своем роде препаратом SEL и NfL. -in-class) Данные BTKi считаются прогнозирующими для прогрессирования заболевания, что еще раз подтверждает нашу веру в потенциал евобрутиниба как лучшего варианта лечения для пациентов с рецидивирующим РС."

химическая структура евобрутиниба

Рассеянный склероз (РС) - хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы и наиболее частое нетравматическое неврологическое заболевание, приводящее к инвалидности, у молодых людей. По оценкам, примерно 2,8 миллиона человек во всем мире страдают от рассеянного склероза. Хотя симптомы могут различаться, наиболее распространенные симптомы рассеянного склероза включают нечеткое зрение, онемение или покалывание в конечностях, а также проблемы с силой и координацией. Рецидивирующий тип рассеянного склероза - самый распространенный.

Эвобрутиниб (M2951) в настоящее время находится в стадии клинической разработки с целью изучения его потенциала в качестве средства лечения рассеянного склероза. Препарат является пероральным высокоселективным ингибитором тирозинкиназы Брутона (БТК). BTK играет важную роль в развитии и функционировании множества иммунных клеток, включая B-лимфоциты и макрофаги.

Эвобрутиниб разработан для подавления основных реакций В-клеток, таких как пролиферация, высвобождение антител и цитокинов, без прямого воздействия на Т-клетки. Считается, что ингибирование BTK подавляет клетки, продуцирующие аутоантитела. Доклинические исследования показали, что ингибирование БТК может иметь терапевтический эффект при некоторых аутоиммунных заболеваниях. В настоящее время в рамках глобального проекта клинических разработок фазы III проводится оценка евобрутиниба для лечения рассеянного склероза. Проект включает в себя 2 ключевых исследования фазы III, EVOLUTION RMS 1 и 2. Эвобрутиниб в настоящее время находится в стадии клинической разработки и не был одобрен ни одной страной.