Айвакит показывает высокую эффективность в лечении расширенного СМ: общий уровень ремиссии составляет 75%!

Blueprint Medicines, партнер CStone, является компанией точной медицины, специализирующейся на генетически определенном раке, редких заболеваниях и иммунотерапии рака. Недавно компания объявила о положительных результатах клинических испытаний фазы I EXPLORER и Phase II PATHFINDER по оценке целевого противоопухолевого препарата Айвакит (авапритиниб) для лечения пациентов с запущенным системным мастоцитозом (SM).

В соответствии с результатами ранее опубликованного исследования EXPLORER, лечение Айвакитом значительно снизило количество тучных клеток, показало высокую общую частоту ответа (ЧОО: 75%) и частоту полного ответа (ПО), а также стойкие клинические преимущества, включая увеличенную общую выживаемость. (ОПЕРАЦИОННЫЕ СИСТЕМЫ) ). В этом исследовании Айвакит в целом хорошо переносился, и безопасность 200 мг один раз в день (QD) показала улучшение. Основываясь на этих данных, Blueprint Medicines планирует подать дополнительную заявку на новый препарат (sNDA) для Ayvakit для лечения распространенного SM в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в четвертом квартале 2020 года.

SM - редкое и изнурительное заболевание. Почти все пациенты вызваны мутацией KIT D816V. Неконтролируемое размножение и активация тучных клеток может привести к опасным для жизни осложнениям. Среди продвинутых подтипов SM средняя общая выживаемость (OS) агрессивного SM (ASM) составляет около 3,5 лет, а медиана OS SM с родственными гематологическими опухолями (SM-AHN) составляет около 2 лет. Тучные клетки. Медиана выживаемости лейкоза (MCL) составляет менее 6 месяцев. Айвакит - это точная терапия для SM, и это единственный высокоэффективный ингибитор KIT D816V, который был клинически доказан при SM.

В настоящее время не существует одобренного лечения, которое избирательно подавляет мутацию KIT D816V. Ингибитор мультикиназ мидостаурин одобрен для лечения поздних стадий СМ. Согласно критериям IWG, ЧОО составляет 28%. ЧОО определяется как полная ремиссия, частичная ремиссия или клиническое улучшение.

Энди Борал, доктор медицины, главный врач компании Blueprint Medicines, сказал: «Существует острая необходимость в новых вариантах лечения для решения проблемы инфильтрации тучных клеток, связанной с продвинутым SM. Хотя существуют терапевтические вмешательства, это часто приводит к обширному повреждению органов и низкой выживаемости. Эти наиболее важные данные подчеркивают трансформирующие эффекты, продемонстрированные Айвакитом: нагрузка на тучные клетки пациента значительно снижается, длительная реакция со временем усиливается, а общая выживаемость значительно дольше по сравнению с историческими результатами. Основываясь на этих положительных результатах. В результате наша цель состоит в том, чтобы быстро донести эту многообещающую терапию до пациентов с целью улучшения и продления их жизни по сравнению с доступными в настоящее время методами лечения."

Данные испытаний EXPLORER и PIONEER:

В этих двух исследованиях эффективность 85 пациентов оценивалась в соответствии с модифицированными критериями IWG-MRT-ECNM (критерии IWG), включая 44 пациента, получавших начальную дозу 200 мг один раз в день (QD). Крайний срок для отчета о лучших результатах: испытание EXPLORER - 27 мая 2020 г., испытание PHTHFINDER - 23 июня 2020 г., а оценка смягчения последствий, рассмотренная центром, будет завершена в сентябре 2020 г. Конечная точка регистрации основана на центральном обзоре общего скорость ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ДОР). ЧОО определяется как полная ремиссия, частичная ремиссия или клиническое улучшение полного или частичного восстановления показателей периферической крови (CR / CRh). Все зарегистрированные клинические ответы были подтверждены.

В исследовании EXPLORER 53 пациента могли быть оценены на предмет ремиссии, среднее время наблюдения составило 27,3 месяца, ЧОО составила 76% (95% ДИ: 62%, 86%) и 36% пациентов. достигнут CR / CRh. Медиана DOR составила 38,3 месяца (95% ДИ: 21,7 месяца, NE). Среднюю ОС невозможно оценить (95% ДИ: 46,9 месяцев, NE).

Предварительно определенный промежуточный анализ исследования PHTHFINDER показал, что 32 пациента могут быть оценены на предмет ремиссии со средним сроком наблюдения 10,4 месяца, ЧОО 75% (95% ДИ: 57%, 89%) и 19 % пациентов достигли CR / CRh. Кроме того, данные показали, что облегчение продолжало усиливаться со временем со скоростью, соответствующей исследованию EXPLORER. Медиана DOR не поддается оценке (95% ДИ: NE, NE), и OS не оценивалась из-за времени включения пациентов в исследование PHTHFINDER. Основные результаты исследования PHTHFINDER основаны на заранее запланированном анализе для оценки превосходства Айвакита и ранее сообщенной ЧОО (28%) ингибитора мультикиназ мидостаурина на основе критериев IWG. Промежуточный анализ достиг основной конечной точки (p=0,0000000016).

В совокупном анализе эффективности из группы, получавшей дозу 200 мг 1 раз в сутки, эффективность могла быть оценена у 44 пациентов, а среднее время наблюдения составило 10,4 месяца. В этой группе ЧОО составила 68%, и 18% пациентов достигли полного / полного ответа.

Данные по безопасности соответствовали ранее опубликованным результатам, новых сигналов не наблюдалось. Айвакит обычно хорошо переносится, и о большинстве побочных эффектов (НЯ) сообщается как степень 1 или 2. В исследованиях EXPLORER и PHTHFINDER Айвакит показал, что по сравнению со всеми дозами переносимость улучшилась при начальной дозе 200 мг QD. В этих двух исследованиях 8,1% пациентов прекратили прием препарата Айвакит из-за нежелательных явлений, связанных с лечением (TRAE).

Результаты ранее опубликованного исследования EXPLORER показали, что ранее существовавшая тяжелая тромбоцитопения (по оценкам Blueprint Medicines встречается примерно у 10-15% пациентов с поздней стадией СМ), а начальная доза 300 мг 1 раз в сутки или выше представляет собой внутричерепное кровоизлияние ( ICB) Факторы риска. Основываясь на этих данных, Blueprint Medicines внедрила руководящие принципы управления лечением в исследованиях EXPLORER и PATHFINDER, включая критерии исключения ранее существовавшей тяжелой тромбоцитопении, рутинный мониторинг тромбоцитов и рекомендации по экстренному прерыванию дозы при тяжелой тромбоцитопении. Из 76 пациентов исследования EXPLORER и PATHFINDER без ранее существовавшей тяжелой тромбоцитопении у 2 пациентов (2,6%) было событие ICB. Два нежелательных явления были как 1-й степени, так и бессимптомными. Эти данные о безопасности подтверждают клиническое воздействие руководящих принципов лечения.

Активным фармацевтическим ингредиентом Айвакита является авапритиниб, который может избирательно и сильно ингибировать мутантные киназы KIT и PDGFRA. Препарат представляет собой ингибитор типа I, предназначенный для нацеливания на активную конформацию киназы; все онкогенные киназы передают сигнал через эту конформацию. Было показано, что авапритиниб оказывает широкий спектр ингибирующих эффектов на мутации KIT и PDGFRA, связанные с GIST, включая сильную активность против мутаций активирующей петли, связанных с устойчивостью к одобренным в настоящее время методам лечения.

По сравнению с одобренными ингибиторами мультикиназ авапритиниб значительно более селективен в отношении KIT и PDGFRA, чем другие киназы. Кроме того, авапритиниб специально разработан для избирательного связывания и ингибирования мутации D816 KIT, которая является распространенной причиной заболевания примерно у 95% пациентов с системным мастоцитозом (СМ). Доклинические исследования показали, что авапритиниб может сильно ингибировать KIT D816V с суб-наномолярной активностью и имеет минимальную нецелевую активность.

Айвакит был одобрен FDA США в январе 2020 года для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим GIST, несущих мутацию в экзоне 18 гена рецептора тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRA) (включая мутацию PDGFRA D842V). Стоит отметить, что Айвакит является первым препаратом для точной терапии, одобренным для GIST, и первым препаратом с высокой активностью в отношении GIST с мутацией в экзоне 18 гена PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals заключила эксклюзивное соглашение о сотрудничестве и лицензировании с Blueprint Medicines и получила права на разработку и коммерциализацию трех кандидатов в лекарства, включая Ayvakit в Большом Китае. В марте этого года компания CStone Pharmaceuticals объявила о подаче новой заявки на внесение авапритиниба в список лекарств на Тайване, Китай. В апреле этого года компания CStone Pharmaceuticals объявила, что Национальное управление медицинских продуктов (NMPA) будет принимать заявки на новый препарат авапритиниб, охватывающий 2 показания, а именно: (1) Для лечения пациентов, несущих альфа-рецептор фактора роста тромбоцитов ( PDGFRA) Взрослые пациенты с неоперабельным или метастатическим GIST с мутациями в экзоне 18 (включая мутацию PDGFRA D842V); (2) Взрослые пациенты с неоперабельным или метастатическим GIST четвертой линии. Это первая заявка CStone&# 39 на листинг новых препаратов, принятая NMPA, что знаменует собой важный шаг в коммерческой трансформации компании&# 39.