AstraZeneca Kinase Inhibitor Koselugo (Селуметиниб) обладает значительным эффектом и продолжает уменьшать объем опухоли

Недавно открытая метка II целевого противоракового препарата AstraZeneca Koselugo (селеметиниб) для лечения симптоматической неоперабельной плексиформной нейрофибромы (ПН) у детей с нейрофиброматозом типа 1 (NF 1). Результаты Испытание SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) было опубликовано в Интернете в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM). Название статьи: Selumetinib у детей с неоперабельными плексиформными нейрофибромами.

NF 1 - это генетическое заболевание нервной системы, которое приводит к росту опухолей на нервах. Эти опухоли (плексиформная нейрофиброма) могут расти в любом месте на теле, включая лицо, конечности, вокруг позвоночника и участки тела, которые могут поражать органы. Наиболее распространенные симптомы, связанные с нейрофиброматозом, включают обезображивание, двигательную дисфункцию и боль. Данные исследования {SPRINT Stratum 1 показывают, что лечение Коселуго имеет значительные клинические преимущества для пациентов, которые могут продолжать уменьшать объем опухоли, уменьшать боль, улучшать ежедневную функцию и общее качество жизни, связанное со здоровьем.

Koselugo является новым ингибитором пероральной киназы, который был одобрен FDA США в середине апреля этого года. Он используется для педиатрических больных с нейрофиброматозом типа {{1}} (NF 1) в возрасте 2 лет или старше для лечения связанных с NF 1 симптоматических и неоперабельных сплетений Нейрофиброматоз (ПН). Стоит отметить, что Коселуго - первый препарат, одобренный FDA США для лечения NF 1. Ранее, Коселуго был награжден орфанной лекарственной квалификацией (ODD) и прорывной лекарственной квалификацией (BTD) для лечения NF 1. Koselugo является ингибитором киназы, то есть он действует через ключевые ферменты, тем самым предотвращая рост опухолевых клеток.

Нейрофиброма сплетения (PN) (Источник изображения: bloodworld.info)

NF 1 - это редкое заболевание, которое изнурительно, прогрессирует и часто приводит к обезображиванию. Это заболевание обычно начинается в раннем возрасте и вызывается мутациями или дефектами определенных генов. NF 1 обычно диагностируется в раннем детстве. NF 1 встречается примерно у одного из 3 000 детей и характеризуется изменениями цвета кожи (пигментация), повреждением нервов и костей и риском развития доброкачественных и злокачественных опухолей в течение жизни. {{ 3}} От 0% до 50% пациентов с NF 1 имеют одну или несколько плексиформных нейрофибром (ПН). Основное лечение ПН - хирургическая резекция. К сожалению, из-за расположения или объема этих опухолей многие пациенты не подходят для операции. Кроме того, НП обычно повторяется после оптимальной хирургической резекции и поэтому представляет собой важную область, где медицинские потребности не удовлетворяются.

Спонсор исследования SPRINT Stratum 1 был проведен Программой оценки терапии рака (CTEP) Национального института рака (NCI). В исследование были включены 50 педиатрические пациенты (средний возраст 10. 2 лет, диапазон: {{4}}. 5-17. 4). У этих детей были NF 1 и неоперабельный PN (определяемый как PN, который нельзя полностью удалить, но не представляет серьезного риска для пациента). Наиболее распространенными симптомами, связанными с нейрофиброматозом, являются обезображивание (4 4 случаев), двигательная дисфункция (33 случаев) и боль (26 случаев). В ходе исследования пациенты принимали Коселуго 25 мг / м 2 (утвержденная рекомендуемая доза) два раза в день до ухудшения состояния или возникновения неприемлемых побочных реакций. В течение периода исследования, пациент 0010010 # 39, изменения объема опухоли и симптомы заболевания, связанные с опухолью, регулярно оценивались, и определялся общий уровень ответа (ORR), который определялся как: { {4}} - через 6 месяцев МРТ подтвердил полную или частичную ремиссию (уменьшение объема опухоли ПН ≥ 20%).

Данные, опубликованные на NEJM, показывают, что по состоянию на март 29, 2019, 35 из 50 пациентов была подтверждена ремиссия, то есть общий коэффициент ремиссии (ORR) у Коселуго в два раза ежедневная пероральная монотерапия составила 70% (n= 35 / 50), у всех пациентов наблюдалась частичная ремиссия (PR). Из 35 пациентов с подтвержденной ремиссией 28 (80%) наблюдалась стойкая ремиссия (продолжительность ремиссии ≥ 1 года). К тому же,

В исследовании также оценивалось влияние Koselugo на другие клинические результаты, включая изменения в связанных с ПН дефектах, симптомах и функциональных нарушениях. Несмотря на небольшой размер выборки пациентов, оценивающих каждую связанную с ПН заболеваемость (такую ​​как дефекты, боль, проблемы с силой и подвижностью, компрессия дыхательных путей, нарушение зрения и дисфункция мочевого пузыря или кишечника), связанные с ПН недостатки, симптомы и функции во время лечения. повреждение также показало улучшение.

В частности: после 1 года лечения сообщаемый пациентом показатель интенсивности опухолевой боли уменьшился в среднем на 2 баллов, что считается клинически значимым улучшением. Кроме того, ежедневные функции (38% и 50% соответственно) и общее качество жизни, связанное со здоровьем (48% и 58% соответственно) и сила (56%) и диапазон движения (38%) в отчетах детей и отчетах родителей. В результате также наблюдалось улучшение клинической значимости.

Через 3 года наблюдения выживаемость без прогрессирования заболевания в группе лечения Коселуго составила 84% по сравнению с 15% в контрольной группе естественного анамнеза. Во время испытания 5 пациенты прекратили лечение из-за возможных токсических эффектов, связанных с Коселуго, а 6 пациенты ухудшились. Наиболее распространенными токсическими реакциями являются тошнота, рвота, диарея, бессимптомное повышение уровня креатинфосфокиназы, угревая сыпь, паронихия.

Koselugo 0010010 # 39; активный фармацевтический ингредиент - селеметиниб, который является пероральным, сильным и селективным ингибитором MEK 1 / 2 киназы. Ген NF 1 кодирует нейрофибромин (нейрофибромин), который негативно регулирует путь RAS / MAPK и помогает контролировать рост, дифференцировку и выживание клеток. Мутации в гене NF 1 могут привести к тому, что сигнальный путь RAS / RAF / MEK / ERK станет нерегулируемым, что может привести к росту, делению и репликации клеток неконтролируемым образом и может вызвать рост опухоли. Selumetinib потенциально ингибирует рост опухоли путем ингибирования фермента MEK на этом пути. В настоящее время selumetinib оценивается в клинических исследованиях как монотерапия и в сочетании с другими методами лечения для лечения нескольких типов опухолей.

Селуметиниб был обнаружен Array BioPharma, и AstraZeneca получила разрешение в 2003 на получение исключительных глобальных прав на соединение. В июле 2018 AstraZeneca и Merck достигли стратегического сотрудничества в области онкологии для совместной разработки и коммерциализации селюметиниба и ингибитора PARP Lynparza во всем мире. В настоящее время обе стороны проводят I / II фазу клинического исследования SPRINT, чтобы изучить потенциальные преимущества применения селуметиниба у детей с неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), связанными с NF1.

Нейрофиброматоз типа 1 (NF 1) является неизлечимым генетическим заболеванием с частотой от 3, 000 до 4, 000 у младенцев. Заболевание вызвано спонтанной мутацией или генетической мутацией в гене NF 1 и связано со многими симптомами, включая мягкие скопления (подкожные нейрофибромы) на поверхности кожи и на коже, пигментацию кожи (бляшки кофейного молока) , при доброкачественных опухолях нервной оболочки (плексиформные нейрофибромы [ПН]) также могут быть вызваны у 20% -50% пациентов. Эти плексиформные нейрофибромы (ПН) могут вызывать боль, двигательную дисфункцию и обезображивание.

Люди с НФ 1 могут испытывать множество других осложнений, таких как трудности в обучении, скручивание и изгиб позвоночника, гипертония и эпилепсия. NF 1 также увеличивает риск возникновения у человека 0010010 # 39, в том числе злокачественных опухолей головного мозга и оболочек периферических нервов и лейкемии. Симптомы заболевания начинаются в раннем детстве и сильно различаются по степени тяжести, что может сократить продолжительность жизни на целых 15 года.

источник:Селуметиниб у детей с неоперабельными плексиформными нейрофибромами