Первый в мире железосодержащий цефалоспорин Fetroja получил приоритетную оценку FDA США по лечению нозокомиальной пневмонии (НП)!

Японская фармацевтическая компания Shionogi недавно объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло новый антибактериальный препарат Fetroja (cefiderocol)&# 39, дополнительное новое лекарственное средство (sNDA) и предоставило приоритетное рассмотрение, а также назначило потребителя отпускаемых по рецепту лекарств. Закон о взимании оплаты (PDUFA) Целевой датой является 27 сентября 2020 года. sNDA запрашивает одобрение нового показания для Fetroja для лечения взрослых пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией (HABP) и респираторной бактериальной пневмонией (VABP). HABP и VABP иногда называют нозокомиальной пневмонией (НП).

Fetroja - первый антибиотик с железосодержащей функцией, получивший одобрение регулирующего органа, который может преодолеть множественные механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий к антибиотикам. В Соединенных Штатах Fetroja была одобрена в ноябре 2019 года для лечения взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше с ограниченными или отсутствующими вариантами лечения для лечения сложных инфекций мочевыводящих путей, вызванных следующими восприимчивыми грамотрицательными микроорганизмами (cUTI, включая пиелонефрит). ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, комплекс Enterobacter cloacae. В Европейском Союзе Fetcroja (цефидерокол) был одобрен в апреле этого года для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями у взрослых пациентов (18 лет и старше) с ограниченными возможностями лечения.

Cefiderocol - первый в мире железо-цефалоспорин-носитель GG, использующий собственную систему абсорбции железа бактериями&# 39 для проникновения в бактериальные клетки способом, аналогичным&«Троянский конь GG». Цефидерокол обладает широкой антибактериальной активностью in vitro в отношении широкого спектра аэробных грамотрицательных патогенов.

Данные многонационального эпиднадзора cefiderocol&# 39 показывают, что цефидерокол in vitro против широкого спектра аэробных грамотрицательных патогенов (включая все три ключевых приоритетных патогена, перечисленных Всемирной организацией здравоохранения: устойчивые к карбапенему Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, резистентные к карбапенемам устойчивые Enterobacteriaceae) и Stenotrophomonas maltophilia обладают широким спектром мощных ингибирующих эффектов. Кроме того, цефидерокол также способен продуцировать различные лекарственно-устойчивые ферменты (такие как β-лактамаза расширенного спектра [ESBL], β-лактамаза AmpC [AmpC], серинкарбапенемаза и карбапенемаза металла). Эти бактерии обладают сильной антибактериальной активностью in vitro.

SNDA основана на результатах исследования III фазы APEKS-NP. Это международное многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, исследование неполноценности, предназначенное для оценки лечения цефидероколом, вызванного грамположительными патогенами, включая внутрибольничную бактериальную пневмонию (HABP) и искусственную вентиляционную бактериальную пневмонию (VABP), эффективность и безопасность госпитальной пневмонии (НП), включая бактериальную пневмонию, связанную со здоровьем (HCABP). В ходе исследования пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1: 1 и получали цефидерокол (каждые 8 ​​часов, 2 г внутривенно в течение 3 часов каждый раз) или высокие дозы меропенема (каждые 8 ​​часов, каждые 3 часа каждый раз) Внутривенная инфузия 2 г ), госпитализирован на 7-14 дней. Кроме того, двум группам лечения давали линезолид в течение дополнительных 5 дней для обеспечения покрытия устойчивым к метициллину золотистым стафилококком (MRSA) и грамотрицательными бактериями. Безопасность была исследована через 28 дней после окончания лечения, если не было стойких серьезных побочных эффектов.

Результаты показали, что исследование достигло первичной конечной точки не неполноценности: в популяции с измененным намерением лечить (mITT), на 14-й день после начала лечения лекарственным препаратом, уровень смертности от всех причин при лечении цефидероколом В группе и группе, получавшей высокие дозы меропенема (ACM), наблюдается неполноценность (ACM: 12,4% [18/145] против 11,6% [17/146]; разница: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Кроме того, цефидерокол также достиг нескольких ключевых вторичных конечных точек по сравнению с меропенемом в высоких дозах, включая клинические результаты (64,8% против 66,7%) во время посещения лечения (тест на излечение, TOC, определяемый как 7 дней после завершения лечения). лечение). ; Разница: -2,0, 95% ДИ: -12,5, 8,5) и уровень микробной эрадикации (47,6% против 48%; разница: -1,4, 95% ДИ: -13,5, 10,7), 28-дневная смертность от всех причин (21,0% против 20,5%, разница: 0,5, 95% ДИ: -8,7, 9,8).

Кроме того, результаты исследования также показали, что частота клинического излечения основных целевых патогенов в группе с измененным намерением лечить (mITT) была одинаковой между группой лечения цефидероколом и группой лечения высокими дозами меропенема: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] против 65,9% [29/44]; разница: -1,3, 95% ДИ: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] против 59,1% [13/22] разница: 4,1, 95% ДИ: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] и 70,8% [17/24]; разница: 4,2, 95% ДИ: -30,4, 22,0), Боуман неподвижен Bacillus (52,2% [12/23] против 58,3% [14/24]; разница: -6,2, 95% ДИ: -34,5, 22,2).

В исследовании никаких других сигналов безопасности не наблюдалось. Частота нежелательных явлений (TEAE) была одинаковой между группой, получавшей цефидерокол, и группой, получавшей высокие дозы меропенема: TEAE (87,8% против 86. 0%), серьезные побочные явления во время лечения (SAE: 36,5% против 30,0%), связанный с наркотиками SAE (2,0% против 3,3%), прекращение приема препарата из-за TEAE (8,1% против 9,3%), TEAE, приводящий к смерти (26,4% против 23,3%).

молекулярная структурная формула цефидерола (Источник: eBiochemicals)

Активным фармацевтическим ингредиентом Fetroja является цефидерокол, представляющий собой новый тип цефалоспорина-носителя железа, который обладает уникальным механизмом проникновения в клеточную мембрану грамотрицательных бактерий (включая бактерии с множественной лекарственной устойчивостью) и обладает способностью преодолевать карбапенемы. Уникальная способность трех основных механизмов лекарственной устойчивости (измененные пориновые каналы, инактивация β-лактамазы и чрезмерное производство оттока насосов). Цефидерокол связывается с трехвалентным железом и активно транспортируется в бактериальные клетки через внешнюю мембрану клеточной мембраны через бактериальный белок транспорта железа. Эта стратегия троянского коня позволяет цефидеролу достигать более высоких концентраций в периплазме бактериальных клеток, связывается с белками, связывающими пенициллин, в периплазматическом пространстве и ингибирует синтез клеточной стенки бактерий.

Исследования in vitro показали, что цефидерокол обладает сильной активностью в отношении всех грамотрицательных бактерий с наивысшим приоритетом, определенным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), в том числе основным устойчивым к карбапенему грамотрицательным неферментативным Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, рефрактерным карбапенемом- устойчивые энтеробактерии. Цефидерокол разработан для применения при заболеваниях с высоким уровнем смертности и серьезными неудовлетворенными медицинскими потребностями.

Устойчивость к антибиотикам (AMR) - это бремя для здоровья, которое необходимо срочно решить. Только в Соединенных Штатах и ​​Европе ежегодно от устойчивых к антибиотикам инфекций умирает 56 000 человек. Если не принять никаких мер, 10 миллионов человек умрут ежегодно от устойчивых к антибиотикам инфекций, и к 2050 году глобальное экономическое бремя составит 100 триллионов долларов.

Основываясь на уникальном способе проникновения в клеточную стенку грамотрицательных бактерий и способности преодолевать множественные механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам, Fetroja поможет удовлетворить очень важную неудовлетворенную медицинскую потребность после его запуска.