Иммуномодулятор нового поколения IMU-838: быстро подавляет поражения при МРТ с замечательным лечебным эффектом и высокой безопасностью!

Immunic Therapeutics - это биофармацевтическая компания, работающая на клинической стадии и специализирующаяся на разработке лучших в своем классе пероральных препаратов для лечения хронических воспалений и аутоиммунных заболеваний. Недавно компания объявила на 8-й совместной конференции ACTRIMS-ECTRIMS MSVirtual2020 полный набор клинических данных своего ведущего актива IMU-838 для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) Phase II EMPhASIS.

Положительные итоговые результаты, объявленные в августе этого года, показали, что исследование достигло всех первичных и ключевых вторичных конечных точек, подтверждая, что IMU-838 обладает значительной эффективностью при лечении RRMS, а также хорошей безопасностью и переносимостью. Данные, опубликованные на этом собрании, расширились и еще раз подтвердили ранее объявленные положительные финансовые результаты. Неслепой анализ подгрупп показал, что эффект подавления поражения МРТ в разных популяциях был последовательным; Временной ход подавления поражений МРТ показал, что уменьшение поражений произошло при первом сканировании после исходного уровня на 6-й неделе, что подтвердило, что IMU-838 может быстро достичь стабильного уровня терапевтических препаратов. Кроме того, значительное снижение уровней легкой цепи нейрофиламентов сыворотки (sNfL, биомаркер повреждения аксонов) наблюдалось в двух группах лечения IMU-838, но не в группе плацебо. Эти результаты подтверждают, что IMU-838 может предоставить новый, удобный, постоянно действующий пероральный план лечения первой линии для пациентов с RRMS.

Доктор Роберт Дж. Фокс, невролог из Центра рассеянного склероза Меллона, докладчик о результатах и ​​заместитель председателя Кливлендского клинического неврологического института, сказал:" Результаты исследования IMU-838 фазы II в RRMS пациенты впечатляют. Обнадеживает, потому что данные показывают, что испытание достигло первичных и критических вторичных конечных точек, которые имеют высокую статистическую значимость. Важно отметить, что IMU-838 безопасен и хорошо переносится, а также обладает сильной способностью подавлять активные поражения при МРТ. По сравнению с другими препаратами первого ряда и пероральными препаратами в области RRMS он более выгоден."

IMU-838 - это пероральный селективный иммуномодулятор нового поколения, который ингибирует внутриклеточный метаболизм активированных иммунных клеток, блокируя дигидрооротатдегидрогеназу (DHODH). IMU-838 действует на активированные Т-клетки и В-клетки, не затрагивая другие иммунные клетки, и поддерживает работу иммунной системы, например, борется с инфекциями. В предыдущих исследованиях IMU-838 не увеличивал частоту инфицирования по сравнению с плацебо. Кроме того, известно, что ингибиторы ДГОДГ, такие как IMU-838, оказывают противовирусное действие на хозяина, которое не имеет ничего общего с конкретными вирусными белками и их структурами. Следовательно, ингибирование ДГОДГ можно широко применять к множеству вирусов. В 2017 году два этапа I клинических испытаний IMU-828 были успешными.

Помимо разработки IMU-838 для лечения пациентов с RRMS, Immuno также проводит ряд клинических испытаний фазы II для оценки IMU-838 для лечения новой коронавирусной пневмонии (COVID-19) и первичного склерозирующего холангита (PSC). Данные о язвенном колите (ЯК) будут опубликованы в ближайшие несколько месяцев.

Структурная формула IMU-838 и ингибирование DHODH

EMPhASIS - это международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с параллельными группами, целью которого является оценка эффективности и безопасности IMU-838 при лечении пациентов с RRMS. Среди 210 пациентов, включенных в 36 центров в четырех европейских странах, 209 пациентов получили по крайней мере одну дозу IMU-838 или плацебо (n=69 в группе плацебо; n=71 в группе 30 мг IMU-838; n=71 в группе). 45 мг IMU- В группе 838, n=69, пероральный прием один раз в день) 197 пациентов завершили слепое лечение в течение 24 недель. На основании клинических данных о рецидивах и других стандартов магнитно-резонансной томографии (МРТ) все зарегистрированные пациенты должны показать активность заболевания. Первичными и ключевыми вторичными конечными точками были: кумулятивное количество поражений при магнитно-резонансной томографии (МРТ) с независимой активностью (CUA) в группе IMU-838 45 мг и группе 30 мг в течение 24 недель слепого лечения. МРТ-исследования проводились на исходном уровне и через 6, 12, 18 и 24 недели, а независимый слепой считыватель МРТ провел интенсивную оценку. Это исследование включает необязательный продленный период лечения до 9,5 лет для оценки долгосрочной безопасности и переносимости IMU-838.

Как упоминалось ранее, исследование достигло основной конечной точки: в течение 24 недель лечения, по сравнению с группой плацебо, пациенты в группе дозы 45 мг в сочетании с независимой активной магнитно-резонансной томографией (CUA-MRI) значительно снизили кумулятивное количество поражений на 62% (р=0,0002). Исследование также достигло ключевой вторичной конечной точки: по сравнению с группой плацебо кумулятивное количество поражений CUA-MRI в группе с дозой 30 мг было значительно снижено на 70% (p< 0,0001).="" для="" всех="" других="" вторичных="" конечных="" точек,="" включая="" вторичные="" конечные="" точки,="" основанные="" на="" других="" параметрах="" мрт="" и="" клинических="" конечных="" точках="" (таких="" как="" рецидивы),="" по="" сравнению="" с="" группой="" плацебо,="" группа="" лечения="" двумя="" дозами="" imu-838="" показала="" значительные="" сигналы="" и="" численные="">

Подгрупповой анализ полного набора неслепых данных показал, что эффект подавления поражений при МРТ в разных популяциях был последовательным, включая эффект лечения, не зависящий от лечения до исследования (лечение не проводилось [начальное лечение] или лечение [经 治]) до исследования Количество рецидивов или страна въезда. Кроме того, динамика подавления поражения МРТ показала, что в первый момент оценки исследования (неделя 6) наблюдалось уменьшение поражений, что соответствовало быстрому достижению стабильных терапевтических уровней лекарственного средства в IMU-838. .

Другие вторичные конечные точки, кроме эффекта МРТ, такие как изменения в активности рецидивов или Расширенная шкала статуса инвалидности (EDSS) (мера неврологического статуса пациента), показали, что по сравнению с плацебо группа лечения IMU-838 в то время была первого рецидива У него есть преимущество с точки зрения ежегодной частоты рецидивов, хотя продолжительность этого исследования слишком коротка, чтобы дать формальную оценку. Это говорит о том, что в будущих исследованиях с более длительным периодом наблюдения активность МРТ в группе лечения IMU-838 может быть преобразована в активность конечных точек, связанных с клиническим рецидивом, что также подтверждается сторонним метаанализом других RRMS испытания.

По сравнению с исходным значением на 24 неделе нейрофиламенты сыворотки в двух группах лечения IMU-838 значительно снизились (-17,0% в группе 30 мг и -20,5% в группе 45 мг), тогда как пациенты в группе плацебо были уровни в сыворотке одновременно. Нервная нить немного увеличилась на 6,5%. Было показано, что снижение уровня легкой цепи нейрофиламентов в сыворотке (sNfL, биомаркер повреждения аксонов) связано с нейродегенерацией и нейровоспалительными процессами. В последние несколько лет он стал важнейшим биомаркером РС.

В соответствии с ранее опубликованными результатами, полный набор неслепых данных также подтвердил, что IMU-838 в целом хорошо переносится и его безопасность аналогична плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями (ПВНЯ) во время лечения были головная боль и назофарингит, которые наблюдались у более чем 5% пациентов, получавших IMU-838 и плацебо. Нежелательные явления (НЯ), как правило, были легкими, и произошло только одно неблагоприятное событие тяжелой степени (группа плацебо). В этом исследовании только у 3 пациентов были серьезные побочные эффекты: один в группе плацебо (рак шейки матки) и 2 в группе лечения IMU-838 (открытые переломы, камни мочеточника / гидронефроз). В отчете о НЯ не было признаков гепатотоксичности, что было подтверждено подробным анализом, который показал отсутствие общего воздействия на ферменты печени и билирубин. IMU-838 не оказывает существенного влияния на гематологические показатели, не имеет нейтропении, лейкопении или лимфопении. В этом исследовании каждая доза IMU-838 не показывала общего эффекта на уровни мочевой кислоты в сыворотке или увеличения частоты гематурии. В течение 24-недельного периода лечения слепотой частота отказа от лечения в группе лечения IMU-838 составляла всего 4,3%, а в группе плацебо - 7,2%.

Главный врач Immunic Андреас Мюлер, доктор медицины, отметил:" Полные данные исследования значительно увеличивают нашу уверенность в потенциале IMU-838 как нового варианта перорального лечения RRMS. В частности, результаты исследования показывают, что две дозы IMU-838, связанные с измерениями эффективности, и биомаркеры одинаково эффективны, и эти две дозы не имеют никаких проблем с безопасностью, что будет важным отличительным фактором. На основании анализа полной дозы этого исследования мы полагаем, что 30 мг / день является наиболее подходящей дозой и может использоваться для длительного лечения пациентов, все еще участвующих в исследованиях."