Клинический успех фазы III агониста PPARδ селадельпара!

CymaBay Therapeutics - это биофармацевтическая компания, работающая на клинической стадии и занимающаяся разработкой инновационных методов лечения заболеваний печени и хронических заболеваний с крайне неудовлетворенными медицинскими потребностями. Недавно компания объявила о положительных результатах исследования фазы III ENHANCE, посвященного оценке селадельпара в лечении первичного билиарного холангита (ПБХ).

Селаделпар является сильнодействующим и селективным агонистом дельта-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-дельта), который продемонстрировал антихолестозный и противовоспалительный эффекты в клинических исследованиях по лечению ПБЦ. Данные исследования ENHANCE подтверждают, что селаделпар имеет быстрое начало действия, значительную эффективность, безопасность и хорошую переносимость. Он может быстро и значительно снизить уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, обладает значительным противовоспалительным действием и может быстро и значительно уменьшить симптомы зуда. Эти результаты подтверждают потенциал селадельпара стать лучшим в своем классе и передовым средством лечения ПБЦ.

Суджал Шах, генеральный директор и президент CymaBay Therapeutics, сказал: «Мы очень взволнованы безопасностью и эффективностью селаделпара у пациентов с ПБХ. Хотя исследование ENHANCE было прекращено раньше, чем закончился 52-недельный период лечения, 12 и 26 неделя. Основные данные пациентов показали, что селадельпар обладает сильным антихолестазным, противовоспалительным и противозудным действием. Эти результаты подтверждают результаты, которые мы наблюдали в открытом исследовании фазы II, и помогают укрепить нашу уверенность в нашем перезапуске. В исследовании фазы III ПБЦ селаделпар использовался в качестве нового лечения для удовлетворения критических неудовлетворенных потребностей пациентов. Мы хотели бы поблагодарить всех пациентов и исследователей, которые участвовали в исследовании ENHANCE и продолжали поддерживать наши усилия."

КПБ (Источник изображения: Genfit.com)

ENHANCE - это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое глобальное исследование, в котором приняли участие 265 пациентов с ПБЦ, у которых наблюдается недостаточный ответ на урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) (после лечения в течение не менее 12 месяцев, уровень щелочной фосфатазы в сыворотке [ЩФ] ≥ 1,67 x верхний предел нормального [ULN]) или плохая переносимость UDAC. В исследовании эти пациенты с ПБЦ были случайным образом распределены для приема плацебо, селадельпара 5 мг, селаделпара 10 мг перорально один раз в день. Основным показателем результата исследования является доля респондеров, которая определяется как: после 52 недель лечения пациенты с уровнем ЩФ< 1,67="" x="" вгн="" и="" снижением="" ≥15%="" от="" исходного="" уровня="" и="" нормального="" уровня="" общего="">

Поскольку исследование было прекращено досрочно, а количество пациентов, достигших 52-недельной временной точки, было небольшим, основной показатель исхода был пересмотрен до трехмесячной временной точки до того, как база данных была заблокирована, и 167 из 265 пациентов достигли этой временной точки. . Дополнительный ключевой анализ сравнивал скорость нормализации ЩФ и бремя зуда, оцененное с помощью числовой рейтинговой шкалы (NRS); они также были скорректированы до трехмесячного периода времени. Исходно средние уровни ЩФ в группе плацебо, группе 5 мг и группе 10 мг составляли 293, 290 и 291 МЕ / л соответственно. Согласно шкале NRS (0-10) зуда при исходном обследовании ≥4 баллов, около 30% пациентов имеют зуд от умеренного до тяжелого. Исходные характеристики были сбалансированы для трех групп, представляющих популяцию пациентов с ПБХ высокого риска.

Результаты показали, что селадельпар достиг основного сводного индекса исхода и был высок статистически значимым: через 3 месяца лечения 78,2% пациентов в группе 10 мг (n=55) и 57,1% пациентов в группе 5 мг (n=56) достигнут Основной комбинированный результат составил только 12,5% (p< 0,0001)="" в="" группе="" плацебо="" (n="56)." у="" пациентов,="" получавших="" селаделпар,="" быстрое="" дозозависимое="" снижение="" щф="" наблюдалось="" уже="" через="" один="" месяц,="" а="" среднее="" снижение="" в="" группе="" 10="" мг="" (n="78)," группе="" 5="" мг="" (n="78)" и="" группе="" плацебо.="" (n="78)" это="" 38%,="" 30%="" и="" 2%="" соответственно.="" было="" дополнительно="" подтверждено="" антихолестатическое="" действие="" селадельпара.="" 27,3%="" пациентов="" в="" группе="" 10="" мг="" имели="" нормализованные="" уровни="" щф="" через="" 3="" месяца="" по="" сравнению="" с="" 0%="" в="" группе="" плацебо="">< 0,0001).="" через="" 6="" месяцев="" эти="" конечные="" точки="" показали="" аналогичную="" картину,="" но="" меньшее="" количество="" пациентов="" достигло="" этой="" точки="" в="">

У пациентов с NRS ≥ 4 селаделпар также показал значительное дозозависимое уменьшение зуда всего через 3 месяца лечения по сравнению с плацебо. NRS зуда в группе 10 мг снизился в среднем на 3,2 балла по сравнению с исходным уровнем, в то время как в группе плацебо среднее снижение составило 1,6 балла (p<>

Через 3 месяца лечения селадельпар также показал сильную противовоспалительную активность. Среднее значение аланинаминотрансферазы (АЛТ) в группе 10 мг снизилось на 17% по сравнению с 3% в группе плацебо (p< 0,05).="" эффект="" лечения="" селадельпаром="" на="" γ-глутамилтрансферазу="" (ggt)="" также="" был="" очень="" значительным:="" снижение="" на="" 36%="" в="" группе="" 10="" мг="" и="" на="" 7%="" в="" группе="" плацебо=""><>

Общий билирубин оставался стабильным во всех 3 группах. В ходе исследования селадельпар показал хорошую безопасность и переносимость. Нежелательные явления были сходными в группе селаделпара и группе плацебо. Повышения уровня АЛТ ≥3 не наблюдалось.

Молекулярная структура селадельпара (источник изображения: medchemexpress.cn)

Марлин Мэйо, доктор медицины, профессор Юго-западного медицинского центра Массачусетского технологического института прокомментировала: «Зуд - тревожный симптом ПБЦ, и до 70% пациентов испытывали этот симптом. Для пациентов со средним и сильным зудом его негативное влияние на качество жизни значительно. В этом контролируемом наборе данных эффект селадельпара в отношении уменьшения зуда обеспечил клинически значительную пользу большому количеству пациентов, что до сих пор было выполнено у других хорошо контролируемых пациентов с глобальным ПБЦ. Это не было подтверждено в исследовании. Поскольку не существует признанного лечения холестатического зуда, селадельпар может стать передовым вариантом лечения пациентов с ПБЦ."

Профессор Гидеон Хиршфилд, доктор медицины, Университет Торонто, сказал: «Результаты этого исследования впечатляют и вселяют оптимизм у пациентов с ПБХ. Данные этого исследования показывают, что селадельпар безопасен и переносим, ​​а его эффективность показывает, что селаделпар может стать лучшим в своем классе среди пациентов с ПБЦ. Лучший вариант лечения. В медицинской промышленности опыт seladelpar достиг очень высокого уровня. Я верю, что исследователи и пациенты будут продолжать поддерживать будущие усилия CymaBay, чтобы сделать этот революционный терапевтический препарат, наконец, доступным для пациентов с ПБЦ, живущих повсюду."

Первичный билиарный холангит (PBS) - серьезное, опасное для жизни аутоиммунное заболевание печени. Для него характерно нарушение оттока желчи (холестаз) и накопление токсичных желчных кислот. Сопровождаясь воспалением и разрушением внутрипеченочных желчных протоков, он может перерасти в фиброз, цирроз и печеночную недостаточность. Другие клинические симптомы ПБЦ включают усталость и зуд, которые у некоторых пациентов могут сильно вывести из строя. ПБЦ - преимущественно женское заболевание: ПБЦ имеет 1 из 1000 женщин старше 40 лет.

Селаделпар - это мощный селективный пероральный агонист PPARδ, который разрабатывается для лечения заболеваний печени, ПБЦ и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Что касается PBC, селаделпар получил статус орфанного препарата от FDA США и EMA ЕС. Кроме того, селадельпар для лечения ПБХ также получил статус прорывного лекарственного средства (BTD) FDA&# 39 и приоритетное обозначение лекарственного средства EMA&# 39 (PRIME).