Ингибитор Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic одобрен ЕС

Бристоль-Майерс Сквибб (BMS) недавно объявила, что Европейская комиссия (ЕК) предоставила полное разрешение на маркетинг Inrebic (fedratinib), очень избирательный ингибитор JAK2 для первичного миелофиброза и полицитемии vera Post-myelofibrosis, первичной тромбоцитемии, взрослые пациенты с миелофиброзом, лечение связанных с болезнью splenomegaly (увеличение селезенки) или симптомы, в том числе пациентов, которые не получили ингибиторы JAK (ингибитор-наивные пациенты JAK) и пациентов, которые лечились с ruxolitinib (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2s)

Стоит отметить, что Inrebic является первым новым методом лечения миелофиброза в Европе за последние 10 лет, и это также будет первое волокно костного мозга, которое не удалось лечения рукоятитиниб, нетерпим к ruxolitinib, или первоначально лечится ингибиторами JAK. Раз в день пероральная терапия, которая значительно снижает объем селезенки и бремя симптомов у пациентов с морфологией. В последние десять лет, ruxolitinib не используется для лечения пациентов с прогрессом миелофиброза. Это редкое заболевание костного мозга характеризуется слабостью и splenomegaly.

Inrebic была приобретена компанией Bristol-Myers Squibb за 74 миллиарда долларов США. В августе 2019 года Inrebic был одобрен FDA США для использования в промежуточном риске-2 и высоком риске (промежуточный-2/высокий риск) первичной или вторичной (пост-полицитемия или пост-необходимая тромбоцитемия) лечение костного мозга взрослых пациентов с фиброзом. Inrebic был одобрен в рамках приоритетного процесса рассмотрения FDA и ранее был предоставлен сирот наркотиков назначения. Кроме того, Итребич также был одобрен Канадой.

Миелофиброз является серьезным заболеванием костного мозга, которое разрушает нормальное производство клеток крови в организме. Это утверждение делает Inrebic первым новым препаратом для миелофиброза, одобренным FDA США в последнее десятилетие, и предоставит пациентам новый раз в день устный вариант лечения. В 2011 году ингибитор JAK1/JAK2 компании Novartis/Incyte Jakafi (ruxolitinib) был одобрен FDA и стал первым препаратом для лечения миелофиброза, который был принят в устной форме два раза в день.

Следует отметить, что информация о рецепте продукта Inrebic сопровождается предупреждением черного ящика, указывающим на риск серьезной и смертельной энцефалопатии (повреждение мозга или дисфункция), в том числе Вернике. В клинических исследованиях у 1,3% (n'8/608) у пациентов, получающих инбебическое лечение, развилась тяжелая энцефалопатия, из которых умерло 0,16% (n-1/608). Энцефалопатия Вернике является неврологической чрезвычайной ситуации, вызванной дефицитом тиамина (витамин B1). Все пациенты должны быть проверены на уровень тиамина перед началом лечения inrebic и периодически во время лечения. Пациенты с дефицитом тиамина не могут начать лечение; тиамин следует дополнить перед лечением. При подозрении на энцефалопатию необходимо немедленно прекратить иналичную терапию и начать парентеральный тиамин. Мониторинг, пока симптомы исчезают или улучшить и уровень тиамина нормализовать.

Это утверждение основано на результатах исследования JAKARTA и исследования JAKARTA2. Исследователь этих двух исследований, д-р Клэр Харрисон, доктор медицинских наук, профессор гематологии в Гай и Сент-Томас Национальный фонд здравоохранения в Лондоне, сказал: "Миелопиброз является серьезным заболеванием костного мозга, что обычно онуряет людей. Существует только один утвержденный режим лечения. Клинические данные показывают, что inrebic лечение приводит к клинически значительному сокращению объема селезенки и симптомов у пациентов, которые прошли лечение ruxolitinib и продвинулись или еще не получили лечение ингибитором JAK. В Европейском Союзе, примерно каждые 10 лет в год Один из 10000 человек с диагнозом миелофиброз, и сегодняшнее одобрение обеспечивает важный новый вариант для пациентов, которые все еще срочно нуждаются в новых методов лечения ".

Проект разработки Inrebic состоит из нескольких исследований (в том числе фазы III клинического исследования JAKARTA и фазы II клинического исследования JAKARTA2). В общей сложности 608 пациентов получили по крайней мере одно лечение (диапазон доз: от 30 мг до 800 мг), из которых 459 случаев миелофиброза пациентов, в том числе 97 пациентов, которые ранее получали лечение Jakafi.

Одобрение ЕС основано на результатах исследований JAKARTA и JAKARTA2. JAKARTA является рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование у 289 пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом, которые ранее не лечились ингибиторами JAK. Он оценил две дозы (400 мг и 500 мг) inrebic против эффективности и безопасности плацебо. Результаты показали, что после окончания шестого цикла лечения, 37% (n'35/96) пациентов в группе дозы Inrebic 400 мг было сокращение на ≥35% в объеме селезенки по сравнению с базовым, и 40% (n'36/89) пациенты имели общие симптомы миелофиброза Оценки были улучшены на ≥50% от базового уровня, и группа плацебо была 1% (n'1/96) и 9% (n'7/81), и данные были статистически разными (оба p<>

JAKARTA2 является одной рукой, открытой этикетке исследование, проведенное в 97 пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом, которые ранее лечились с Jakafi для оценки эффективности и безопасности Inrebic (начальная доза 400 мг). Результаты показали, что итребическое лечение показало клинически значительный уровень реакции. Среди пациентов с намерением к лечению (ITT, n-97), 31% пациентов имели снижение объема селезенки ≥35% после шестого цикла лечения. Из этих 97 пациентов 79 (81%) соответствовал более узким критериям сопротивления или нетерпимости Джакафи. В этой когорте доля пациентов с уменьшением объема селезенки ≥35% в конце 6-го цикла составила 30% (95% КИ: 21, 42), что соответствовало скорости ответов, наблюдаемой в популяции ITT. Кроме того, в популяции ИТТ (95%CI: 18, 37) и пациентов, включенных в анализ критерия стеноза (95% КИ: 17, 39), доля пациентов с симптомом ремиссии ≥ 50% составила 27%.

Молекулярная структура федратиниба (источник фото: Википедия)

Активным фармацевтическим ингредиентом Inrebic является федратиниб, который является ингибитором пероральной киназы, который активен против дикого типа и активированной мутацией киназы, связанной с Янусом 2 (JAK2) и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). fedratinib является селективным ингибитором JAK2. По сравнению с членами семьи JAK1, JAK3 и TYK2, он имеет более высокий ингибирующее действие на JAK2. Аномальная активация JAK2 связана с миелопролиферативными опухолями (MPN), включая миелофиброз и полицитемию веру.

В клеточных моделях, которые выражают мутации для активации JAK2 или FLT3, fedratinib может уменьшить фосфорилирование сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT3/5), ингибировать пролиферацию клеток и вызывать смерть апоптотических клеток. В мышиной модели миелопролиферативной болезни, управляемой JAK2V617F, федратиниб блокировал фосфорилирование STAT3/5, улучшал выживаемость и улучшал симптомы, связанные с болезнями, включая лейкопения, гематоцит, спленомегалию и фиброз.