Bluebird Bio Skysona скоро получит одобрение: первая генная терапия для лечения церебральной лейкодистрофии надпочечников (CALD)!

Bluebird Bio недавно объявила, что Комитет Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) по лекарственным препаратам для человека (CHMP) опубликовал положительное заключение, рекомендующее одобрение препарата Skysona (elivaldogen autotemcel, Lenti-D), который является одноразовым средством для лечения генов секса. используется для лечения пациентов в возрасте до 18 лет, которые несут мутации гена ABCD1, не имеют HLA-подходящих доноров кроветворных стволовых клеток (HSC) и ранней церебральной адренолейкодистрофии (CALD). В июле 2018 года EMA присвоила Skysona&# 39 квалификацию приоритетных лекарственных препаратов (PRIME) для лечения CALD, а также ранее предоставила квалификацию для лечения орфанных лекарств (ODD).

Теперь заключения CHMP будут представлены на рассмотрение Европейской комиссии (ЕК), которая обычно принимает окончательное решение о пересмотре в течение следующих 2 месяцев. В случае одобрения Skysona станет первой и единственной одноразовой генной терапией для CALD. CALD - это редкое нейродегенеративное заболевание, возникающее в детстве, которое может привести к прогрессирующим и необратимым неврологическим нарушениям и смерти.

Ричард Колвин, главный медицинский директор Bluebird Bio, сказал:" Целью лечения Skysona&# 39 является стабилизация прогрессирования заболевания у детей с CALD без соответствующего родственного донора HSC, чтобы предотвратить дальнейшее неврологическое снижение и повысить выживаемость этих молодых пациентов. Это положительное мнение о CHMP знаменует собой первую рекомендацию регулирующего органа для одобрения любой генной терапии CALD, приближая нас к выводу на рынок одноразового длительного лечения, которое может стабилизировать неврологические заболевания при одновременном снижении количества аллогенных стволовых клеток Риск серьезных иммунных осложнений связанная с трансплантацией (алло-ТГСК) - единственный вариант лечения для детей с этим разрушительным заболеванием. Вместе с сообществом ALD и клиническими исследователями мы все надеемся, что появилась новая надежда. Вскоре она может быть предложена пациентам с CALD."

CALD (щелкните изображение, чтобы увеличить изображение, изображение взято из литературы: DOI: 10.3892 / etm.2019.7804)

Лейкодистрофия надпочечников (ALD) - редкое нарушение обмена веществ, связанное с Х-хромосомой, которое в основном поражает мужчин; По оценкам, во всем мире у каждого 21 000 новорожденных мальчиков диагностируется АБП. Это заболевание вызвано мутациями в гене ABCD1, который влияет на выработку лейкодистрофина надпочечников (ALDP) и впоследствии приводит к токсическому накоплению очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA), главным образом в надпочечниках и белом веществе мозга и спинной мозг. Около 40% мальчиков с ALD разовьются CALD, которая является наиболее тяжелой формой ALD.

CALD - это прогрессирующее и необратимое нейродегенеративное заболевание, которое включает разрушение миелина, который является защитной оболочкой нервных клеток в головном мозге, отвечающих за мышление и мышечный контроль. Симптомы CALD обычно возникают в детстве (средний возраст 7 лет). Пациенты' когнитивные функции и физические функции снижаются быстро и постепенно. Без лечения почти половина пациентов умрет в течение 5 лет с момента появления симптомов.

Skysona - это одноразовая генная терапия, которая использует лентивирусный вектор Lenti-D (LVV) для трансдукции in vitro и добавляет функциональную копию гена ABCD1 к собственным гемопоэтическим стволовым клеткам (HSC) пациента&# 39. Добавление функционального гена ABCD1 может продуцировать белок ALD в организме пациента &, который, как полагают, помогает разложению VLCFA. Целью лечения Skysona является стабилизация прогрессирования CALD, тем самым максимально сохраняя неврологическую функцию, в том числе двигательную функцию и коммуникативные навыки. Важно отметить, что со Skysona нет необходимости получать донорские HSC от другого человека.

Положительный отзыв о CHMP основан на данных об эффективности и безопасности фазы 2/3 исследования Starbeam (ALD-02). Все пациенты, завершившие исследование ALD-102, а также те, кто завершит еще одно исследование фазы 3 (ALD-104), должны будут участвовать в долгосрочном последующем исследовании (LTF-304).

Первичной конечной точкой эффективности основного исследования ALD-102 является выживаемость в течение 2 лет после лечения, отсутствие каких-либо из 6 основных дисфункций (MFD) и отсутствие второй аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) или доля пациентов которым были предоставлены спасательные камеры, и они не отказались от лечения и не потеряли наблюдение в течение 2 лет. Шесть MFD являются серьезными нарушениями, обычно обнаруживаемыми при CALD, и, как считается, оказывают наиболее сильное влияние на способность пациента' жить самостоятельно: потеря связи, корковая слепота, потребность в кормлении желудком, общее недержание мочи, зависимость от инвалидной коляски. , и полная потеря автономной мобильности.

На данный момент 32 пациента получили лечение Skysona в исследовании ALD-102. На дату последнего отсечения данных 90% (27/30) пациентов достигли 24-месячной конечной точки выживаемости без MFD. Кроме того, как упоминалось ранее, 2 пациента вышли из исследования на основании заключения исследователя' и у одного пациента наблюдалось быстрое прогрессирование заболевания в начале исследования, что привело к рассеянному склерозу и последующей смерти.

В исследовании ALD-102 показатель неврологической функции (NFS) 26/28 оцениваемых пациентов сохранялся на уровне ≤1 балла до 24 месяцев, а NFS 24 пациентов оставался неизменным, что указывает на то, что неврологическая функция большинства пациентов сохранялась. Все пациенты, завершившие исследование ALD-102, участвовали в долгосрочном наблюдении за исследованием LTF-304. Среднее время наблюдения составило 38,59 месяца (минимум 13,4 месяца; максимум 82,7 месяца).

В этом исследовании безопасность / переносимость вариантов лечения (включая мобилизацию / аферез, кондиционирование и инфузию Скисоны) в основном отражала известные эффекты мобилизации / афереза ​​и кондиционирования. Побочные реакции Скисона, наблюдаемые в клинических испытаниях, включают вирусный цистит, панцитопению и рвоту.

В клинических исследованиях (ALD-102 / LTF-304 и ALD-104) у 51 пациента, получавшего лечение Skysona, не сообщалось об отсутствии реакции трансплантат против хозяина (GVHD), отказа или отторжения трансплантата и смерти, связанной с трансплантатом (TRM). , Репликация активного лентивируса. Кроме того, не было сообщений о инсерционных мутациях, опосредованных лентивирусным вектором, приводящих к онкогенезу, включая миелодисплазию, лейкемию или лимфому, ассоциированные с Skysona. Тем не менее, теоретический риск возникновения злокачественных опухолей после лечения Скисоной все еще существует. Клональная экспансия, которая приводит к клональному доминированию без клинических доказательств злокачественности, была обнаружена у некоторых пациентов, получавших Скисону.