Ингибитор PARP второго поколения AZD5305 компании AstraZeneca применяется для клинического применения.

6 июля официальный сайт CDE показал, что Государственное управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило клиническое применение ингибитора PARP второго поколения (высокоселективного PARP1) AZD5305 компании AstraZeneca&№39.

С тех пор, как олапариб был одобрен для лечения рака яичников с мутацией BRCA (BRCAm) в 2014 году, были разработаны различные ингибиторы PARP, которые добились широкого успеха. Однако побочные эффекты препаратов ограничивают их возможность использования в сочетании с химиотерапевтическими препаратами.

Большинство ингибиторов PARP первого поколения были разработаны и оптимизированы до того, как была открыта концепция захвата PARP1-ДНК, которая представляет собой механизм, посредством которого ингибиторы PARP оказывают синтетическое летальное действие на клетки BRCAm. Кроме того, поскольку ингибиторы PARP первого поколения не оптимизированы избирательно в семействе PARP, это может привести к нежелательным побочным эффектам, включая кишечную токсичность, вызванную ингибированием танкиразы, или гематологическую токсичность, вызванную ингибированием PARP2.

Поэтому исследователи начали искать лучшие в своем классе ингибиторы PARP второго поколения, то есть среди других 16 членов семейства PARP они обладают высокой селективностью в отношении PARP1, а также являются высокоэффективными ловушками PARP1-ДНК.

Аминокислотные последовательности PARP1 и PARP2 очень похожи, и большинство остатков вокруг сайта связывания никотинамида одинаковы. Однако существуют некоторые ключевые различия в остатках спирального домена как модулятора кармана связывания никотинамида. На основании этого AstraZeneca получила ведущее соединение AZ4554 и получила лекарство-кандидат AZD5305 путем структурной оптимизации.

На ежегодном собрании AACR 2021 года AstraZeneca объявила доклинические данные AZD5305. Единственный агент AZD5305 показал высокоэффективную и устойчивую противоопухолевую активность в выбранных моделях ксенотрансплантата BRCAm и PDX in vivo.