FDA США принимает новое поколение ингибитора PI3Kδ / новую комбинацию моноклональных антител к CD20 (умбралисиб + Ukoniq)!

TG Therapeutics - биофармацевтическая компания, занимающаяся разработкой инновационных методов лечения заболеваний, опосредованных В-клетками. Недавно компания объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло заявку на получение лицензии на биологические препараты (BLA) для ублитуксимаба в сочетании с Ukoniq (bumbralisi) (программа U2) для лечения хронического лимфолейкоза (CLL) и малых заболеваний. клетки Больные лимфомой (SLL). FDA обозначило&"Закон о сборах с потребителей рецептурных лекарств &"; (PDUFA) целевой срок - 25 марта 2022 года. FDA также уведомило компанию о том, что в настоящее время не планирует созывать совещание консультативного комитета для обсуждения этого заявления.

В случае утверждения схема U2 предоставит новый режим без химиотерапии для пациентов с рецидивирующим / рефрактерным (пролеченным) ХЛЛ / SLL, которые ранее не получали лечение (начальное лечение) и ранее получали лечение. В протоколе U2 ублитуксимаб представляет собой новое гликоинженерное моноклональное антитело против CD20, которое нацелено на уникальный эпитоп антигена CD20 на зрелых В-лимфоцитах. Ukoniq - это пероральный ингибитор PI3Kδ нового поколения, принимаемый один раз в день, который однозначно ингибирует CK1-ε, что может позволить ему преодолеть некоторые проблемы переносимости, связанные с ингибитором PI3Kδ первого поколения.

В феврале 2021 года Ukoniq (умбралисиб, таблетки 200 мг) получил ускоренное одобрение FDA США для лечения: (1) Пациентов, перенесших по крайней мере один тип рецидивирующей или рефрактерной лимфомы маргинальной зоны (MZL) на основе анти-CD20. Режим (2) Взрослые пациенты с рецидивом или рефрактерной фолликулярной лимфомой (ФЛ), получившие не менее 3-х системных терапий. Что касается лекарств, рекомендуемая доза Уконика составляет 800 мг (4 таблетки), которую следует принимать один раз в день перорально во время еды.

Стоит отметить, что Ukoniq является первым и единственным пероральным приемом фосфоинозитид-3-киназы δ (PI3K-δ) и казеинкиназы 1 для приема один раз в день, одобренным для лечения рецидивирующих / рефрактерных MZL и FL. -ε (CK1-ε) двойной ингибитор.

U2 BLA основан на положительных результатах глобального исследования III фазы UNITY-CLL. Исследование проводилось на пациентах с ранее нелеченым (начальное лечение) и рецидивирующим / рефрактерным (пролеченным) хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Он оценил эффективность и безопасность схемы U2 и сравнил ее с обинутузумабом + хлорамбуцилом. Сравнивали схему (O + Chl). Испытание проводилось в соответствии с соглашением о специальной программе оценки (SPA), достигнутым с FDA.

Подробные данные исследования были обнародованы на ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH) в декабре 2020 года. Результаты показали, что исследование достигло основной конечной точки: согласно оценке независимого комитета по обзору (IRC), медиана последующего наблюдения 36,7 месяцев, по сравнению с группой лечения O + Chl, группа лечения U2 имела статистически значимую выживаемость без прогрессирования (PFS). Значительное улучшение значимости (медиана PFS: 31,9 месяцев против 17,9 месяцев; HR=0,546; p<>

Особо стоит отметить, что улучшение ВБП режима U2 по сравнению с режимом O + Chl было постоянным во всех протестированных подгруппах, включая пациентов, впервые получавших лечение (медиана ВБП: 38,5 месяцев против 26,1 месяцев, HR=0,482. ) И рецидивирующие / рефрактерные пациенты (медиана ВБП: 19,5 месяцев против 12,9 месяцев, ОР=0,601).

Кроме того, общая частота ответа (ЧОО) группы U2 была значительно выше, чем у группы O + Chl (ЧОО: 83,3% против 68,7%; p< 0,001).="" с="" точки="" зрения="" безопасности,="" для="" группы="" u2,="" когда="" среднее="" время="" воздействия="" на="" лечение="" составляет="" 21="" месяц,="" тяжесть="" большинства="" нежелательных="" явлений="" (ня)="" составляет="" 1="" или="" 2="" степень,="" и="" это="" относительно="" баланс="" между="" вновь="" пролеченными="" и="" пролеченными="">

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - наиболее распространенный тип лейкемии у взрослых. По оценкам, в 2020 году во всем мире будет диагностировано 45 000 новых случаев ХЛЛ. Хотя симптомы и признаки ХЛЛ могут исчезнуть на некоторое время после начального лечения, болезнь считается неизлечимой, и многим пациентам потребуется дополнительное лечение из-за рецидива злокачественных клеток.

Ублитуксимаб - это новый тип гликоинженерных моноклональных антител к CD20, которые нацелены на уникальный эпитоп антигена CD20 на зрелых В-лимфоцитах. Этот эпитоп отличается от многих моноклональных антител к CD20, имеющихся в настоящее время на рынке, включая офатумумаб, окрелизумаб / ритуксимаб, обинутузумаб (GA101). В настоящее время ублитуксимаб находится на стадии III клинической разработки для лечения ХЛЛ и рассеянного склероза (РС).

Умбралисиб является ингибитором PI3Kδ и CK-1ε двойного действия, что может позволить ему преодолеть некоторые проблемы толерантности, связанные с первым поколением ингибиторов PI3Kδ. Фосфатидилинозитол-3 киназа (PI3K) представляет собой класс ферментов, участвующих в пролиферации и выживании клеток, дифференцировке клеток, внутриклеточном транспорте и иммунитете, а также в других клеточных функциях. PI3K имеет четыре подтипа (α, β, δ и γ), среди которых подтип δ сильно экспрессируется в клетках гемопоэтического происхождения и часто ассоциируется с B-клеточной лимфомой.

Умбразиб обладает наномолярной эффективностью в отношении дельта-подтипа PI3K и обладает высокой селективностью в отношении альфа-, бета- и гамма-подтипов. Умбралисиб также уникальным образом ингибирует казеинкиназу 1-ε (CK1-ε), которая может оказывать прямое противораковое действие, а также может модулировать активность Т-клеток, связанную с иммуноопосредованными нежелательными явлениями, наблюдаемыми у предыдущих ингибиторов PI3K.

Утвержденные в настоящее время ингибиторы PI3Kδ связаны с аутоиммунно-опосредованной токсичностью, такой как токсичность для печени, легочная токсичность и колит. По сравнению с одобренными ингибиторами PI3K, специфическое отличие умбралисиба, его уникальное ингибирующее действие на CK1-ε и его уникальная запатентованная химическая структура могут иметь различные характеристики в классе ингибиторов PI3K.