Pfizer Hedgehog Pathway Inhibitor Daurismo одобрен ЕС!

Недавно компания Pfizer объявила, что Европейская комиссия (ЕК) одобрила применение противоопухолевого препарата Дауризмо (гласдегиб) в сочетании с химиотерапией с низкими дозами цитарабина (LDAC) для лечения недавно диагностированных (новых или вторичных) взрослых пациентов с острым миелобластным лейкозом ( AML), которые не подходят для стандартной химиотерапии. Утверждение основано на результатах II фазы испытаний BRIGHT 1003. Данные показывают, что по сравнению с LDAC, Daurismo + LDAC почти удвоил общую выживаемость (OS) (8,3 месяца против 4,7 месяца) и значительно снизил риск смерти.54%.

Daurismo является ингибитором перорального сигнального пути Hedgehog один раз в день, который был одобрен FDA США в ноябре 2018 года. Этот препарат является первым ингибитором сигнального пути Hedgehog, одобренным для лечения AML. Он подходит для лечения первой линии недавно диагностированных взрослых пациентов с ОМЛ типа 2 с LDAC: (1) пожилые пациенты с ОМЛ ≥75 лет; (2) Взрослые пациенты с ОМЛ, которые не подходят для интенсивной индукционной химиотерапии из-за наличия других заболеваний.

Следует отметить, что на этикетке препарата Daurismo имеется предупреждение о «черном ящике», которое подсказывает: (1) Daurismo может вызвать гибель эмбриона и плода или серьезные врожденные дефекты. Препарат показал токсичность для эмбрионов, токсичность для плода и тератогенность в исследованиях на животных. Пол. (2) Перед началом лечения Daurismo должны проводиться тесты на беременность для женщин с репродуктивным потенциалом. Рекомендуется, чтобы пациенты женского пола использовали эффективную контрацепцию в течение не менее 30 дней после лечения Дауризмо и после последней дозы. (3) Женщины имеют потенциальный риск заражения дауризмом через мужскую сперму. Пациентам-мужчинам следует использовать презервативы во время половой жизни с беременными женщинами или женщинами с репродуктивным потенциалом во время последнего периода приема Дауризмо и, по крайней мере, через 30 дней после последней дозы, во избежание возможного воздействия наркотиков у женщин.

Daurismo ингибирует сигнальный путь Hedgehog, связывая и ингибируя Smoothened (SMO) белок. Белок SMO является трансмембранным белком, который участвует в сигнальном пути Hedgehog, который играет решающую роль в эмбриогенезе. Однако у взрослых аномальная активация сигнального пути Hedgehog, как полагают, способствует развитию и выживанию раковых стволовых клеток и играет роль в возникновении и развитии многих типов рака, включая солидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования. В мышиной модели ксенотрансплантации AML человека Daurismo в сочетании с низкими дозами цитарабина (LDAC) обладает более сильным эффектом ингибирования увеличения объема опухоли, чем Daurismo или LDAC отдельно, при этом также снижая CD45+ / CD33+ в костном мозге Процент бластов ,

В настоящее время Pfizer продолжает совершенствовать клиническую разработку Daurismo для лечения различных заболеваний. Согласно данным, полученным от Clinicaltrials.gov, текущие клинические испытания препарата&# 39 включают: лечение недавно диагностированной глиобластомы, лечение хронической болезни «трансплантат против хозяина» в сочетании с двумя стандартными схемами лечения децитабином для лечения пожилых пациентов с высоким риском развития ОМЛ. пациенты, рецидив или рефрактерная ОМЛ.

Daurismo (гласегиб + малеиновая кислота; источник изображения: этикетка рецепта Daurismo)

Масум Хоссейн, региональный президент Pfizer International Market Cancer Development, сказал:&"Стандарт лечения для пациентов с острым миелоидным лейкозом - интенсивная химиотерапия, но для многих пожилых пациентов и людей с определенными заболеваниями до постановки диагноза это не вариант". , Благодаря одобрению Daurismo Европейской комиссией мы гордимся тем, что можем выполнить наше многолетнее обязательство перед пациентами с раком крови предоставить этот новый вариант лечения для некоторых пациентов с острым миелоидным лейкозом с ограниченными европейскими вариантами лечения. Г.Г.

По словам Пау Монтесиноса, доктора медицины, лечащего врача в университетской больнице Лафите в Валенсии, Испания.&"Исследование BRIGHT 1003 показало, что Дауризмо в сочетании с цитарабином в низких дозах почти удваивает общую выживаемость по сравнению с одним цитарабином в низких дозах". Острая миелогенность, ранее леченная и не способная выдержать интенсивную химиотерапию. Пациенты с лейкемией срочно нуждаются в новых вариантах лечения. Я с нетерпением ожидаю использования этой новой терапии для продления выживания подходящих пациентов с ОМЛ. Г.Г.

BRIGHT 1003 - это ключевое рандомизированное открытое многоцентровое международное клиническое исследование II фазы. Всего было зарегистрировано 116 новых или вторичных взрослых пациентов с ОМЛ, которые ранее не получали лечения и не имели права на интенсивную химиотерапию. В исследовании эти пациенты были случайным образом распределены на две группы лечения в соотношении 2: 1, одна группа получала Daurismo + LDAC, а другая группа получала LDAC. Из 78 пациентов, получавших Daurismo + LDAC, более половины (51%, 40) были вторичными ОМЛ или развивались ОМЛ из-за предшествующего заболевания крови / костного мозга или предыдущего противоракового лечения, эти 40 пациентов одиннадцать из пациенты получали терапию гипометилирования. Исходя из исторических данных, прогноз этих пациентов очень плох, и варианты лечения ограничены участием в клинических испытаниях или паллиативной помощи.

Результаты исследования показали, что у пациентов с ОМЛ, которые не имели права на интенсивную химиотерапию, лечение Daurismo + LDAC почти удваивало общую выживаемость (OS) по сравнению с LDAC (медианная OS: 8,3 месяца против 4,3 месяца, HR=0,463 95% ДИ: 0,299-0,717). Это различие показывает, что по сравнению с пациентами в группе LDAC риск смерти в группе Daurismo + LDAC был снижен на 54% (одностороннее значение p=0,0002).

В исследовании среди пациентов, получавших Дауризмо, наиболее распространенные побочные реакции (частота ≥20%) включали анемию (45,2%), кровотечение (45,2%), нейтропению (35,7%) и тошноту (35,7%), снижение аппетита. (33,3%), усталость (30,9%), мышечные спазмы (30,9%), тромбоцитопения (30,9%), лихорадка (29,7%), диарея (28,5%), пневмония (28,5%), обонятельные расстройства (26,1%), периферические отеки (26,1%), запоры (25,0%), боли в животе (25,0%), сыпь (25,0%), одышка (25,0%), рвота (21,4%), потеря веса (20,2%). Среди пациентов, получавших Daurismo, наиболее распространенные побочные реакции, которые привели к снижению дозы, включали: мышечный спазм (4,7%), усталость (3,5%), нейтропению (3,5%), анемию (2,3%) и тромбоцитопению (2,3%) , Удлинение QT ЭКГ (2,3%). Среди пациентов, которых лечили Дауризмо, наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к постоянному прекращению лечения, были пневмония (5,9%), нейтропения (3,5%) и тошнота (2,3%).