Ингибитор JAK от Novartis Jakavi успешно лечит стероидорезистентную хроническую болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ), фаза 3, клинический успех!

Компания Novartis недавно объявила подробные результаты ключевого исследования фазы III REACH3 (NCT03112603) на 62-м ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH). Это рандомизированное открытое многоцентровое исследование, проведенное с участием детей (≥12 лет) и взрослых пациентов, у которых после трансплантации аллогенных стволовых клеток развивается стероидорезистентная или стероидозависимая хроническая болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ). Данные показывают, что по сравнению с наилучшей доступной терапией (BAT) пероральный ингибитор JAK1 / 2 Jakavi (руксолитиниб) значительно улучшил ряд показателей эффективности у пациентов со стероидорезистентной / зависимой хронической GvHD, включая выживаемость без неудач (FFS)). симптомы, о которых сообщил пациент.

Хроническая РТПХ является опасным для жизни осложнением трансплантации стволовых клеток, и примерно у половины пациентов разовьется резистентность к стероидам / зависимость. Стоит отметить, что Джакави - первый препарат, показавший эффективность при лечении стероидорезистентной / зависимой хронической РТПХ в крупномасштабных рандомизированных клинических испытаниях. Согласно результатам исследования REACH3, Novartis планирует подать нормативную заявку на Jakavi для лечения стероидорезистентных / зависимых пациентов с РТПХ в странах за пределами Соединенных Штатов в Европе в первой половине 2021 года.

Доктор Роберт Цайзер, отделение гематологии, онкологии и трансплантации стволовых клеток, Университетская клиника Фрайбурга, Германия, сказал: «Деструктивное и потенциально фатальное воздействие хронической РТПХ после трансплантации стволовых клеток создало огромные проблемы для лечения, особенно для почти половины пациентов. пациенты. Для пациентов, которые не ответили должным образом на стероидную терапию. Основываясь на убедительных результатах исследования REACH3, теперь у нас есть потенциально новый стандарт ухода за этими пациентами."

В исследовании REACH3 на 24-й неделе лечения исследование достигло основной конечной точки: по сравнению с группой BAT, общая частота ответа (ORR) в группе Jakavi была значительно улучшена (49,7% против 25,6%, p< 0,0001).="" кроме="" того,="" джакави="" также="" показал="" статистически="" значимое="" и="" клинически="" значимое="" улучшение="" ключевых="" вторичных="" конечных="" точек:="" (1)="" по="" сравнению="" с="" группой="" bat,="" группа="" джакави="" имела="" безотказную="" выживаемость="" (ffs;="" определяется="" как="" ранний="" рецидив="" заболевания="" и="" начало="" новой="" системной="" терапии="" лечение="" хронической="" gvhd,="" смерть="" со="" смертельным="" исходом)="" показало="" значительное="" улучшение="" (медиана="" ffs:="" менее="" 5,7="" месяцев;="" hr="0,370;" 95%="" ди:="" 0,268-0,510;="">< 0,0001).="" (2)="" согласно="" модифицированной="" шкале="" оценки="" симптомов="" lee="" (mlss),="" для="" оценки="" использовалось="" соотношение="" респондеров,="" у="" которых="" общая="" оценка="" симптомов="" (tss)="" была="" снижена="" на="" ≥7="" баллов="" от="" исходного="" уровня.="" симптомы,="" о="" которых="" сообщили="" пациенты="" в="" группе="" джакави,="" были="" лучше,="" чем="" в="" группе="" bat="" (24,2%="" против="" 11,0%;="" p="0,0011)." (3)="" 76,4%="" пациентов="" в="" группе="" джакави="" достигли="" наилучшего="" общего="" ответа="" (bor)="" и="" 60,4%="" в="" группе="" bat="" (or="2,17;" 95%="" ci:="" 1,34–3,52).="" средняя="" продолжительность="" ответа="" (dor)="" не="" была="" достигнута="" в="" группе="" джакави="" и="" 6,24="" месяца="" в="" группе="">

В этом исследовании не было обнаружено никаких новых сигналов о безопасности, а нежелательные явления (НЯ), вызванные лечением, соответствовали известной безопасности Джакави. Наиболее частыми побочными реакциями в группе Джакави и группе BAT были анемия (29,1% против 12,7%), тромбоцитопения (21,2% против 14,6%), гипертензия (15,8% против 12,7%) и лихорадка (15,8% против 9,5%). Хотя 37,6% и 16,5% пациентов потребовали корректировки дозы Джакави и БАТ, количество пациентов, прекративших лечение из-за НЯ, было низким (16,4% и 7% соответственно). Смертность была одинаковой во всех группах лечения (19% против 16% BAT). Число смертей от хронической РТПХ в группе Джакави было немного выше.

Болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) - частое и потенциально опасное для жизни осложнение после трансплантации аллогенных стволовых клеток. Это реакция донорских клеток, атакующих нормальные клетки реципиента, потому что донорские клетки считают клетки реципиента чужеродными. Двумя основными типами GvHD являются острая GvHD (возникающая в течение 100 дней после трансплантации) и хроническая GvHD (возникающая в течение 100 дней после трансплантации). После трансплантации аллогенных стволовых клеток примерно у 50% пациентов будет развиваться острая или хроническая GvHD, или и то, и другое. Симптомы хронической РТПХ могут поражать кожу, желудочно-кишечный тракт, печень, рот, легкие и суставы. Для пациентов, которые не отвечают на начальную стероидную терапию или считаются невосприимчивыми к стероидной терапии, срочно необходимы дополнительные варианты лечения.

Результаты исследования REACH3 дополняют ранее сообщенные положительные результаты ключевого исследования фазы III REACH2 компании Jakavi в лечении острой РТПХ. Последнее исследование является первым исследованием фазы III, в котором успешно достигнута основная конечная точка лечения острой GvHD. Данные показывают: и лучшая доступная терапия По сравнению с (BAT), Jakafi значительно улучшил ряд показателей эффективности у пациентов со стероидорезистентной острой GvHD.

В мае 2019 года FDA США одобрило руксолитиниб (продаваемый Incyte в США под торговым наименованием Jakafi) на основании результатов исследования фазы II REACH1 для детей и взрослых пациентов в возрасте 12 лет и старше для лечения стероидных препаратов. рефрактерная острая болезнь трансплантата против хозяина (GvHD). Стоит отметить, что руксолитиниб - первый препарат, одобренный FDA для лечения стероидорезистентной РТПХ. В исследовании REACH1 общая частота ответа (ЧОО) руксолитиниба на 28-й день лечения составила 57%, а частота полного ответа (ПО) - 31%.

В апреле этого года результаты исследования REACH2 были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM): по сравнению с группой лечения BAT, общая частота ответа (ORR) группы лечения Jakavi на 28 день была значительно улучшена. (62% против 39%, p< 0,001),="" основная="" конечная="" точка="" исследования="" была="" достигнута.="" что="" касается="" ключевых="" вторичных="" конечных="" точек,="" по="" сравнению="" с="" группой="" лечения="" bat,="" доля="" пациентов="" в="" группе="" лечения="" jakavi,="" у="" которых="" сохранялась="" длительная="" чоо="" в="" течение="" 8="" недель,="" была="" значительно="" выше="" (40%="" против="" 22%,="">< 0,001).="" кроме="" того,="" безотказная="" выживаемость="" (ffs)="" в="" группе="" лечения="" джакави="" была="" больше,="" чем="" в="" группе="" лечения="" bat="" (5,0="" месяцев="" против="" 1,0="" месяца;="" ор="0,46," 95%="" ди:="" 0,35,="" 0,60),="" а="" также="" другие="" вторичные="" конечные="" точки.="" показали="" положительные="" тенденции,="" в="" том="" числе="" продолжительность="" ремиссии="">

руксолитиниб - первый пероральный ингибитор янус-киназы 1 и янус-киназы 2 (JAK1 / JAK2). Текущие показания к применению препарата&включают: костный фиброз, истинную полицитемию (PV), кортикостероидорезистентную острую болезнь трансплантат против хозяина (GvHD). На рынке США препарат имеет торговую марку Jakafi и продается компанией Incyte; За пределами США препарат продается под торговой маркой «Джакави» и продается компанией Novartis.

В настоящее время Incyte также разрабатывает крем руксолитиниб, который находится в фазе III клинической разработки: (1) для лечения пациентов с легким и умеренным атопическим дерматитом (проект TRuE-AD), (2) для лечения подростков и взрослых вилиго ( Проект TRuE-V). Incyte имеет глобальные права на разработку и коммерческое использование крема руксолитиниб. Ранее опубликованные данные исследования фазы II показали, что по сравнению с группой контроля носителя (крем без лекарств), пациенты в группе лечения кремом руксолитиниб значительно улучшили показатели индекса тяжести лицевого витилиго, а системные поражения кожи витилиго (репигментация) имели значительное улучшение. . В феврале этого года проект III фазы по применению крема руксолитиниб для лечения атопического дерматита был успешным.