Скрининг с низкой пропускной способностью позволяет найти кандидатов на противомалярийные препараты

Этот выпуск" Science Translational Medicine" опубликовала работу, в которой Санофи работала с учеными из нескольких университетов над открытием новых кандидатов в противомалярийные препараты. В отличие от обычного высокопроизводительного скрининга миллионов соединений, автор выбрал 350 соединений из клинических препаратов Sanofi, а также 450 соединений, которые обладают определенной активностью против других видов гомологичных белков различных белков Plasmodium. Отфильтруйте библиотеку. Скрининг этих 800 соединений с помощью теста на одной клетке дает 6 серий из 120 исходных соединений с активностью лучше 1 мкМ, с показателем попадания 15%, что намного выше, чем показатель попадания при высокопроизводительном скрининге ~ 0,5%. Автор подробно сообщил об оптимизации одной из серий, а простая химическая модификация привела к получению нМ активного кандидата в лекарство MMV688533. Это соединение не только обладает широким противомалярийным спектром и быстрым началом, но также имеет длительный эффект. Он может вылечить инфекцию один раз перорально на гуманизированной модели мыши, но устойчивость к лекарству медленнее. Это соединение уже начало фазу I клинических испытаний в Австралии.

Анализ источника наркотиков

В прошлом году новая корона&# 39 заставила мир осознать серьезность инфекционных заболеваний. Конечно, инфекционные заболевания были основными заболеваниями, угрожающими здоровью человека с древних времен, и современная фармацевтическая промышленность возникла из противоинфекционных препаратов. Хотя инфекционные заболевания в развитых странах в основном находятся под контролем, большому количеству людей в мире по-прежнему угрожают различные инфекционные заболевания. Такие так называемые забытые болезни (отличные от редких, потому что они очень распространены, но не изучаются фармацевтическими компаниями) являются основными проблемами здоровья в бедных странах. По оценкам, в 2019 году во всем мире было 2,29 миллиона случаев заражения малярией и 400 000 смертей. Около 10 лет назад фармацевтическая промышленность совместно начала программу разработки лекарств от забытых тропических болезней. Многие вышедшие на пенсию ученые из отрасли добровольно внесли свои отходы. Крупные фармацевтические компании также оказывают некоторую поддержку, например, предоставляют скрининговые соединения и проводят некоторые общие тесты (например, стабильность).

Открытие новых лекарств обычно начинается с высокопроизводительного скрининга, но если в скрининговой библиотеке нет подходящей молекулярной основы, простое увеличение количества соединений не увеличит вероятность обнаружения зацепки. Стратегия скрининга в этой работе относительно умна, конечно, также возможно, что Санофи не будет использовать противомалярийные препараты в качестве своей основной работы, поэтому автор был вынужден принять эту стратегию. Жизненный процесс очень сложен, и это непостижимое чудо, что система может работать. Высшая жизнь - это просто лучшее из низшей жизни. Многие белки имеют схожие функции. Следовательно, соединения, которые активны в отношении белков человека, с большей вероятностью будут активны в отношении белков малярии, если эти белки не являются уникальными для человеческого организма. Из 800 соединений с высоким процентом попаданий можно найти 120 высокоактивных соединений. Это напоминает мне известного вора Цзян Яна, которого спросили, почему он ограбил банк. Он сказал, что это место, где можно сэкономить.

Другая половина соединений поступает из высококачественных соединений, поступивших в клинику. Хотя терапевтической мишенью этих соединений не обязательно является плазмодий, все они являются высокооптимизированными соединениями. Помимо чрезвычайно высокой активности по отношению к целевой мишени, были систематически оптимизированы многие свойства лекарственного продукта, такие как химическая стабильность, метаболическая стабильность, распределение, нецелевое действие и другие свойства. Так называемые" близкие к красному" и" близко к чернилам" являются черными, поэтому, как только соединение попадает в вашу цель скрининга, его гораздо легче оптимизировать в лекарство, чем случайное соединение. Качество лидерства такое же, как и положение на поле в футбольном матче, что имеет решающее значение для успеха. Потеря мяча в тыловой зоне обычно не вызывает большого беспокойства, но если мяч теряется в штрафной площади из-за того, что шансы соперника&# 39 забить значительно увеличиваются, то удаление соперника обычно является техническим фолом &. ] # 39; атака. Оптимизация потенциальных клиентов - это принцип. Если свинец представляет собой случайное соединение, любое скромное свойство может удалить 99,9% ваших новых соединений.

Молекулярный механизм MMV688533 еще не ясен, что может быть важным дефектом. С точки зрения молекулярной структуры 2-пиридиламид, который образовался из группы пиридина, является разумным изостером, но он также может быть металлической комплексной группой, которая может вызвать некоторые проблемы в организме человека. Хотя алкинильная группа диазония более стабильна, чем диазоний, она также является горячей точкой метаболизма. Кетоновая группа, образующаяся после окисления, также может быть токсичной. К счастью, этот препарат не требует длительного приема, поэтому требования безопасности невысоки. Малярия - серьезное заболевание, но, к сожалению, это болезнь, которой не уделяют должного внимания. Эти ученые достойны похвалы за открытие этого лекарства-кандидата с низкой стоимостью и высокой креативностью, а также стоит поучиться у других фармацевтических компаний. Хотя MGM выпустила множество классических блокбастеров, Blumhouse, использующий низкозатратную бизнес-модель, также снял несколько влиятельных фильмов за последние 10 лет." У людей неограниченное творчество," и ученые тоже близки.