EU CHMP рекомендует одобрить Onureg (Azacitidine)

Компания Bristol-Myers Squibb (BMS) недавно объявила, что Комитет Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) по лекарственным средствам для человека (CHMP) опубликовал положительный отзыв, в котором предлагается одобрить Onureg (таблетки 300 мг азацитидина, CC-486). В качестве поддерживающей пероральной терапии первой линии он используется для лечения полной ремиссии (CR) или полной ремиссии (CRi) с неполным восстановлением количества тромбоцитов после индукционной терапии (с или без консолидационной терапии), и он не подходит или не подходит для гемопоэтические стволовые клетки Взрослые пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), перенесшие трансплантацию (ASCT). Теперь заключения CHMP будут представлены на рассмотрение Европейской комиссии (ЕК), которая обычно принимает окончательное решение о пересмотре в течение 2 месяцев.

В случае одобрения Онурег станет первой и единственной пероральной поддерживающей терапией первой линии в Европе, которую можно будет использовать для лечения пациентов с широким подтипом ОМЛ в первой ремиссии. После того, как Онурег будет внесен в список, он будет адресовать неотложные медицинские потребности группы пациентов с ОМЛ для нового плана поддерживающего лечения. Данные основного исследования QUAZAR AML-001 показали, что у пациентов с первой ремиссией ОМЛ поддерживающая терапия Онурегом первой линии показала значительную общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без рецидивов (СПБ) по сравнению с плацебо. Анализ подгрупп показал, что польза от ОВ была стабильной у пациентов с CR или CRi.

В Соединенных Штатах Онурег был одобрен FDA в сентябре 2020 года для продолжения лечения взрослых пациентов с ОМЛ, которые впервые находились в ремиссии, а именно: для получения интенсивной индукционной химиотерапии для достижения полной ремиссии (CR) впервые. или полное восстановление количества клеток крови. Продолжение лечения взрослых пациентов с ОМЛ, которые находятся в стадии ремиссии (CRi) и не могут завершить интенсивную лечебную терапию (например, ASCT). ОМЛ - один из самых распространенных острых лейкозов у ​​взрослых.

Стоит отметить, что Онурег - первое и единственное продолжающееся лечение ОМЛ, одобренное FDA для пациентов в стадии ремиссии. Onureg был одобрен в процессе приоритетной проверки. Что касается лекарств, Онурег можно продолжать до тех пор, пока болезнь не прогрессирует или не возникнет неприемлемая токсичность. Из-за значительных различий фармакокинетических параметров Онурег не должен заменять азацитидин, вводимый внутривенно или подкожно.

Активным фармацевтическим ингредиентом Onureg&# 39 является CC-486 (азацитидин), который представляет собой пероральный агент гипометилирования, который может связываться с ДНК и РНК, обеспечивая непрерывную эпигенетическую регуляцию из-за длительного воздействия. В настоящее время препарат разрабатывается как эпигенетический модификатор для лечения различных гематологических опухолей. Основным механизмом действия препарата' считается гипометилирование ДНК и прямая цитотоксичность по отношению к аномальным кроветворным клеткам в костном мозге. Гипометилирование может восстановить нормальную функцию генов, необходимых для дифференцировки и пролиферации.

Онурег-азацитидин химическая структура

ОМЛ - наиболее распространенный тип острого лейкоза. ОМЛ начинается в костном мозге, но быстро попадает в кровоток. В отличие от нормального развития клеток крови, при ОМЛ быстрое накопление аномальных лейкоцитов в костном мозге может мешать производству нормальных клеток крови, что приводит к снижению количества здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. ОМЛ - сложное и разнообразное заболевание, связанное с множеством генных мутаций. Если не лечить, состояние обычно быстро ухудшается.

Взрослые пациенты с впервые установленным диагнозом ОМЛ обычно могут достичь полной ремиссии с помощью индукционной химиотерапии, но у многих пациентов наблюдается рецидив и плохие результаты. Пациентам в стадии ремиссии срочно необходим план лечения, который может снизить риск рецидива и продлить общую выживаемость.

Положительные отзывы CHMP основаны на результатах эффективности и безопасности ключевого исследования фазы III QUAZAR AML-001. Исследование проводилось на недавно диагностированных пациентах с ОМЛ, которые достигли первой полной ремиссии (CR или CRi) после интенсивной индукционной химиотерапии и не подходили для ASCT на момент скрининга. В нем оценивалась эффективность и безопасность Онурег в качестве поддерживающего лечения первой линии. Результаты показали, что по сравнению с плацебо, Онурег значительно улучшил общую выживаемость (ОС, первичная конечная точка) почти на 10 месяцев при поддерживающем лечении первой линии (медиана ОС: 24,7 месяца против 14,8 месяцев, p=0,0009). (RFS, ключевая вторичная конечная точка) была значительно увеличена более чем в два раза (медиана PFS: 10,2 месяца против 4,8 месяца, p=0,0001), и результаты были статистически и клинически значимыми улучшениями.

Ноа Берковиц, доктор медицины, старший вице-президент по развитию гематологии в Bristol-Myers Squibb сказал: «Европе срочно нужны варианты поддерживающего лечения, которые увеличивают общую выживаемость пациентов с острым миелоидным лейкозом, особенно пероральные схемы, которые можно принимать дома. Хотя многие пациенты с острым миелоидным лейкозом достигают ремиссии благодаря индукционной терапии, продолжительность ремиссии может быть короткой, и риск рецидива все еще высок, особенно для пациентов, которым не подходит трансплантация стволовых клеток. Мы с нетерпением ждем решения Европейской комиссии и стремимся предоставлять инновационные методы лечения. На основе улучшения долгосрочного прогноза пациентов Onureg предоставляется подходящим пациентам."

QUAZAR AML-001 - это международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы. Включенные пациенты были в возрасте ≥55 лет, de novo или вторичный острый миелоидный лейкоз, цитогенетика среднего или высокого риска, первая полная ремиссия (CR) или полная ремиссия с неполным восстановлением крови (CRi) после интенсивной индукционной химиотерапии. В зависимости от выбора исследователя&# 39, пациент получил интенсивную индукционную химиотерапию с или без консолидационной химиотерапии и не считался кандидатом на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) до начала исследования.

После интенсивной индукционной химиотерапии 81% пациентов достигли полного ответа, а 19% пациентов достигли полного ответа. 80% пациентов прошли хотя бы один цикл консолидирующей терапии до участия в исследовании. 472 пациента были случайным образом разделены на две группы в соотношении 1: 1 и получали: лечение Онурегом 300 мг (n=238), лечение плацебо (n=234), один раз в день, каждый цикл лечения в течение 14 дней, каждые 28 День - это цикл. В исследовании пациенты продолжают получать лечение до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

При среднем сроке наблюдения 41,2 месяца группа лечения Онурег показала значительное улучшение первичной конечной точки ОВ по сравнению с группой плацебо. Медиана ОВ в момент рандомизации в группе лечения Онурег составляла 24,7 месяца, а в группе плацебо - 14,8 месяца (p=0,0009; HR=0,69 [95% ДИ: 0,55, 0. 86]) . Что касается ключевой вторичной конечной точки RFS, медиана RFS составляла 10,2 месяца в группе лечения Онурег и 4,8 месяца в группе плацебо (p=0,0001; HR=0,65 [95% ДИ: 0,52, 0,81]). Независимо от категории цитогенетического риска, предыдущего статуса консолидации или статуса CR / CRi на момент включения, OS и RFS в группе лечения Onureg были улучшены по сравнению с группой плацебо. По сравнению с группой плацебо качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), в группе лечения Онурег оставалось неизменным по сравнению с исходным уровнем.

Средний курс лечения Onureg&# 39 составляет 12 циклов (1-80), а плацебо - 6 циклов (1-73). Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) для всех классов Онурег и плацебо были тошнота (65% против 24%), рвота (60% против 10%) и диарея (50% против 22%). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-4 степени при приеме CC-486 и плацебо были нейтропения (41% против 24%), тромбоцитопения (23% против 22%) и анемия (14% против 13%). 34% и 25% пациентов в группе лечения Онурегом и группе плацебо имели серьезные побочные эффекты, в основном инфекции, которые произошли у 17% и 8% пациентов в двух группах, соответственно. 13% и 4% пациентов в группе лечения Онурегом и группе плацебо прекратили лечение из-за НЯ.