Эпренетапоптазацитин лучше, чем азацитидин в лечении TP53 мутант миелодиспластического синдрома (MDS)!

Aprea Therapeutics является биофармацевтической компанией со штаб-квартирой в Бостоне, штат США, с упором на разработку и коммерциализацию инновационных методов лечения рака, которые могут возобновить супрессор опухоли белка p53. Недавно компания объявила основные результаты фазы 3 клинических испытаний, которая оценивает эпренетапопт (APR-246) в сочетании с азацитидином (АЗА) и монотерапией АЗА в лечении мутантного миелодиспластического синдрома TP53 (MDS). Эффективность и безопасность.

eprenetapopt (APR-246, также известный как PRIMA-1MET) является небольшой молекулы, которая была показана для восстановления мутантов и инактивированных p53 белка конформации и функции дикого типа p53, активировать его, и вызвать раковые клетки человека запрограммированной смерти клеток.

Результаты, объявленные на этот раз, показали, что испытание не достигло основной конечной точки полного уровня ответов (CR): при прекращении данных, по сравнению с группой АЗА, CR группы эпренетапоптаЗА была выше, но она не достигла статистической значимости. Среди 154 намерений к лечению (ITT) населения, CR группы eprenetapopt-АЗА составил 33,3% (95%CI: 23,1%-44,9%), а группа АЗА составила 22,4% (95%CI: 13,6%-33,4%) (п.0.13).

На момент отсечения данных, хотя анализ некоторых вторичных конечных точек (объективная скорость ответа (ORR) и продолжительность ответа (DOR) казались полезными для группы эпренетапопт-АЗА, статистически значимой разницы не было. Общее выживание двух групп (ОС) Медиана аналогична. Другие пациенты, которые не достигли CR в исследовании по-прежнему получают лечение, и данные будут проанализированы в заранее назначенный момент времени в будущем, указанные в плане статистического анализа. Сочетание eprenetapopt и АЗА было хорошо переносится, и неблагоприятные события профиль был похож на предыдущий этап 2 клинических испытаний. По мере увеличения времени последующей деятельности пациента будет проводиться последующий анализ пробных данных (включая вторичные конечные точки). Компания планирует опубликовать эти данные на будущих научных конференциях.

Д-р Эял Аттар, главный врач Aprea, сказал: "Хотя мы разочарованы тем, что топ-линии результаты не достигли статистической значимости, мы по-прежнему считаем, что eprenetapopt может обеспечить клинические преимущества для пациентов с TP53 мутант злокачественных новообразований. По мере того как данные продолжают созревать, мы будем продолжать анализировать данные и отслеживать пациентов, которые все еще проходят научно-исследовательское лечение. Другие наши клинические испытания продолжают прогрессировать, и мы по-прежнему привержены осуществлению нашего плана клинического развития».

Молекулярная структура APR-426 (источник фото: selleck.cn)

MDS является злокачественной опухолью гематопоэтических стволовых клеток. Костный мозг не может производить достаточное количество здоровых клеток крови. Около 30-40% пациентов с MDS будет прогрессировать до острого миелоидного лейкоза (AML), и мутации в p53 белка супрессора опухоли, как полагают, непосредственно привести к прогрессированию заболевания и общий плохой прогноз.

Eprenetapopt в сочетании с азацитидин показал сильную эффективность в лечении TP53 мутант MDS и AML пациентов. Данные исследования Фазы 2, опубликованные на 25-й конференции Европейского общества гематологии (EHA), состоявшейся в июне 2020 года, показали, что: у пациентов с МБС общий процент ответов (ORR) составляет 75%, а полный процент ответов (CR) составляет 57%; У пациентов с АМЛ ORR составил 78%, а CR - 33%. Средняя общая выживаемость (ОС) составила 12,1 месяца, а средняя ОС для пациентов, получивших не менее 3 циклов лечения, составила 13,7 месяца.

Ген супрессора опухоли p53 является наиболее распространенным мутантным геном в опухолях человека, на который приходится около 50% опухолей человека. Эти мутации, как правило, связаны с устойчивостью к противораковым препаратам и плохим общим выживанием, и представляют собой серьезную неудовлетворенную медицинскую потребность в лечении рака.

eprenetapopt (APR-246, также известный как PRIMA-1MET) является небольшой молекулой, которая может восстановить активность мутанта p53 и вызвать апоптоз. eprenetapopt является prodrug, которые могут быть преобразованы в активное соединение метилен quinuclidinone (МЗ), который является рецептором Майкла, который связывается с мутантом p53 через цистеин и восстанавливает p53 диких типа конформации и функции. было показано, что эпренетапопт активирует мутантный и инактивированный белок p53, вызывая тем самым запрограммированную смерть раковых клеток человека.

eprenetapopt наблюдается в различных твердых раковых заболеваний и рака крови в доклинковой противоопухоленной активности, в том числе миелодиспластического синдрома (MDS), острый миелоидный лейкоз (AML) и рак яичников. Кроме того, было отмечено, что эпренетапопт имеет сильный синергетический эффект с традиционными противораковыми препаратами (такими как химиотерапия), а также с новыми противораковыми препаратами на основе механизмов и ингибиторами иммуноонкологических контрольно-пропускных псов. В дополнение к доклиническим испытаниям, фаза 1 /2 клинический проект был завершен, подтверждающий, что eprenetapopt имеет хорошую безопасность, биологические и подтвержденные клинические реакции в гематологических злокачественных новообразований и твердых опухолей с TP53 генной мутации. Завершена ключевая фаза 3 клинического испытания эпренетапопта в сочетании с АЗА для лечения TP53 мутанта MDS первой линии, и продолжаются другие клинические испытания для лечения гематологических злокачественных новообразований и твердых опухолей.

Ранее FDA США предоставило eprenetapopt прорыв наркотиков обозначения (BTD), сирот наркотиков обозначение (ODD), и быстрое обозначение трека (FTD) для лечения MDS. Кроме того, FDA также предоставило eprenetapopt быстрое обозначение трека (FTD) для лечения AML; Европейское агентство по лекарственным препаратам (EMA) также предоставило eprenetapopt сирота наркотиков обозначение для лечения MDS, AML, и рак яичников.

В дополнение к eprenetapopt, Aprea также имеет препарат, APR-548, который является новым поколением малых молекул p53 реактиватор, который демонстрирует высокую полную биодоступность в TP53 мутантных линий раковых клеток и повысил эффективность по сравнению с eprenetapopt Это эффективно и показал ингибирование роста опухоли in vivo после устного введения опухолевых мышей. Ожидается, что первое клиническое испытание АТР-548 начнется в первом квартале 2021 года.