Lumykras (соторасиб) от Amgen одобрен ЕС: сильная эффективность в лечении мутантного рака легких KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) недавно объявила, что Европейская комиссия (ЕК) предоставила условное одобрение таргетному противоопухолевому препарату Lumykras (соторасиб): препарат является первым в своем классе ингибитором KRASG12C для лечения ранее полученных взрослых пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), имеющих мутацию KRAS G12C с прогрессированием заболевания после, по крайней мере, одной системной терапии. Дальнейшее одобрение этого показания будет зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих клинических испытаниях.

Стоит отметить, что Lumykras является первой таргетной терапией в ЕС для мутации KRAS G12C, которая является одним из наиболее распространенных биомаркеров при НМРЛ. По оценкам, примерно 13-15% европейских пациентов с НМРЛ несут мутацию KRAS G12C.

Соторасиб, первый ингибитор KRAS G12C, вступивший в клиническую разработку, был одобрен FDA США в мае 2021 года (торговое название Lumakras) для лечения пациентов, которые получили по крайней мере одну предыдущую системную терапию, подтвержденную одобренным FDA анализом Взрослые пациенты с KRAS G12C-мутированным, местно-распространенным или метастатическим НМРЛ. В клинических испытаниях лечение соторасибом продемонстрировало быструю, глубокую и длительную противоопухолевую активность с положительным профилем польза-риск.

На сегодняшний день соторасиб одобрен в 35 странах мира. В Китае соторасиб был внесен в список «прорывной терапии» Центром оценки лекарств (CDE) Национального управления медицинских изделий (NMPA) в феврале 2021 года. Это обозначение предназначено для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, имеющим мутацию KRAS G12C, которые получили по крайней мере одну предыдущую системную терапию.

Примечательно, что Lumakras является первой KRAS-таргетной терапией, одобренной после почти 40 лет исследований, и первой и единственной мишенью, одобренной для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, содержащим мутацию KRAS G12C для терапии. НМРЛ является наиболее распространенным типом рака легких, на который приходится примерно 84% из 2,2 миллиона новых случаев рака легких во всем мире каждый год. Мутация KRAS, наиболее распространенная мутация драйвера при НМРЛ, в настоящее время является «лекарственной» мишенью. Мутации KRAS составляют около 25% мутаций НМРЛ; среди них KRAS G12C является наиболее распространенным типом мутации KRAS при НМРЛ. Около 13% пациентов с неквадратным НМРЛ несут мутацию KRAS G12C.

Одобрение ЕС основано на положительных результатах когорты пациентов с прогрессирующим НМРЛ в исследовании Фазы 2 CodeBreaK 100. Исследование является крупнейшим клиническим испытанием на сегодняшний день в популяции пациентов с мутациями KRAS G12C. Данные когорты из 124 пациентов с мутационно-положительным НМРЛ KRAS G12C, чье заболевание прогрессировало после иммунотерапии и/или химиотерапии, показали, что Лумакрас был хорошо эффективен и хорошо переносился.

В этой когорте пациенты, получавшие Lumakras 960 мг перорально один раз в день, имели объективную частоту ответа (ORR) 37,1% (95% ДИ: 28,6-46,2), среднюю продолжительность ответа (DoR) 11,1 месяца, а уровень контроля заболевания (DCR) составлял 80,6%, а медиана общей выживаемости (mOS) составляла 12,5 месяцев. Наиболее распространенными побочными реакциями были диарея (34%), тошнота (25%) и усталость (21%). Наиболее распространенными серьезными (степень ≥3) побочными реакциями были повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ; 5%), повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ; 4%) и диарея (4%).

Химическая структурная формула соторасиба (AMG510)

Один из первых обнаруженных онкогенов, KRAS мутирует примерно в четверти опухолей человека и является одной из наиболее четко определенных мишеней в разработке онкологических препаратов. Однако, к сожалению, несмотря на многообещающие перспективы, КРАС уже давно практически невозможно преодолеть. Это связано с тем, что белок представляет собой безликую, почти сферическую структуру без очевидного сайта связывания. Трудно синтезировать целенаправленные связующие и ингибирующие активные соединения. Это также делает KRAS синонимом «неприхотливых» целей в области разработки онкологических препаратов.

Соторасиб (AMG 510) является одним из первых низкомолекулярных ингибиторов, которые успешно нацелены на KRAS и входят в клиническую разработку человека. Он может нацеливаться и ингибировать белок KRAS, несущий мутацию G12C. Соторасиб специфически и необратимо ингибирует пропролиферативную активность мутантного белка KRAS G12C, блокируя его в неактивном GDP-связанном состоянии.

Разрабатывая соторасиб, Amgen взяла на себя одну из самых сложных задач в исследованиях рака за последние 40 лет. соторасиб является первым ингибитором KRASG12C, попавшим в клинику. В настоящее время Amgen продвигает крупнейшую и самую широкую глобальную программу разработки ингибиторов KRASG12C беспрецедентными темпами, изучая более 10 комбинаций лекарств с клиническими испытаниями, охватывающими пять континентов. На сегодняшний день Lumakras/Lumykras пролечено более 3000 пациентов по всему миру с помощью программ клинических разработок и коммерческого использования.