Zai Lab / Cullinan Oncology получила эксклюзивное разрешение: в Китай был представлен ингибитор EGFR следующего поколения CLN-081!

Zai Lab и Cullinan Oncology недавно объявили, что они заключили эксклюзивное лицензионное сотрудничество для содействия разработке, производству и коммерциализации CLN-081 в Большом Китае (включая материковый Китай, Гонконг, Макао и Тайвань). Cullinan Oncology - биофармацевтическая компания, базирующаяся в Соединенных Штатах, специализирующаяся на разработке разнообразных терапевтических методов лечения опухолей и иммуноонкологической терапии с трансформирующим потенциалом для больных раком.

CLN-081 (ранее известный как TAS6417) представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы (TKI), который представляет собой необратимый ингибитор EGFR следующего поколения, который может избирательно нацеливаться на клетки, экспрессирующие мутанты EGFR. В настоящее время проводится исследование фазы 1 / 2a повышения и увеличения дозы (NCT04036682), и в настоящее время проходят мутации инсерции экзона 20 EGFR (Ex20ins), которые лечились химиотерапией, содержащей платину или другой одобренной стандартной терапией. клеточного рака легкого (NSCLC) оценивали различные дозы CLN-081 (перорально дважды в день).

В настоящее время для пациентов с НМРЛ с мутациями EGFR Ex20ins в мире нет одобренного варианта лечения. В этой области самым быстрым прогрессом является Johnson& Биспецифическое антитело амивантамаб Johnson GG, которое уже подало маркетинговые заявки в США и Европейском Союзе в начале и конце этого месяца. Другие области, на которых следует сосредоточиться, включают поциотиниб (Позитиниб, Luye Pharma имеет китайские права) и TAK-788 (мобокертиниб, Такеда), последний был включен в" Прорыв в терапии" Центром оценки лекарственных средств (CDE) Государственного управления лекарственных средств. Разновидность" для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с помощью EGFR Ex20in, которые получали по крайней мере одну системную химиотерапию в прошлом.

Химическая структура CLN-081 (источник изображения: medchemexpress.com)

Согласно условиям соглашения, Cullinan Pearl, дочерняя компания Cullinan Oncology, получит авансовый платеж в размере 20 миллионов долларов США и имеет право на промежуточные платежи за разработку, регулирование и продажи в размере до 211 миллионов долларов США. Кроме того, Zai Lab будет выплачивать компании Cullinan лицензионные платежи на основе годовых чистых продаж CLN-081&в Большом Китае. Zai Lab получит эксклюзивные права на разработку, производство и коммерциализацию CLN-081 в Большом Китае.

Доктор Ду Инь, основатель, председатель и генеральный директор Zai Lab, сказал: «Этот целевой препарат, направленный на инсерционную мутацию 20 экзона EGFR (Ex20ins), который на этот раз сотрудничает с Cullinan, имеет потенциал стать лучшим в своем классе лекарством. Существующая линейка продуктов Ding Medicine для лечения рака легких создает синергетический эффект для дальнейшего усиления нашего развертывания в этой области. Китай является одним из регионов с самой высокой частотой мутаций EGFR рака легких, и все еще существует огромный неудовлетворенный спрос на немелкоклеточный рак легких с мутантным Ex20ins. Zai Lab надеется на тесное сотрудничество с Куллинаном, чтобы как можно скорее принести новые надежды этим пациентам. насколько возможно."

Оуэн Хьюз, генеральный директор Cullinan Oncology, сказал:" Zai Lab - самый идеальный партнер в клинических разработках и коммерциализации в Большом Китае. Мы очень рады сотрудничать с ними в разработке CLN-081. На рынке нет ингибиторов EGFR. Он может полностью решить проблему инсерционных мутаций в экзоне 20. Мы полагаем, что CLN-081 с его существующими данными об эффективности и безопасности может удовлетворить огромную неудовлетворенную потребность в лечении пациентов с такими мутациями. Мы с нетерпением ждем встречи с Zai Lab Cooperformance, чтобы как можно скорее начать разработку CLN-081 в Китае."

В настоящее время разработаны и одобрены TKI, нацеленные на мутации EGFR, но эти TKI в значительной степени неэффективны против мутаций вставки EGFR экзона 20 (Ex20ins). Средняя общая выживаемость (mOS) пациентов с распространенным НМРЛ с EGFR Ex20ins составляет около 9 месяцев. Напротив, пациенты с распространенным НМРЛ с чувствительными мутациями (такими как Ex19del, L858R) имеют mOS около 40 месяцев. Следовательно, существует острая необходимость в разработке новых EGFR-TKI, которые нацелены на мутации Ex20ins, не затрагивая EGFR дикого типа (WT), чтобы максимизировать эффективность и усилить терапевтическое окно за счет снижения токсичности, вызванной WT.

CLN-081 - это новый тип перорального ингибитора EGFR с активностью против мутации Ex20ins. Препарат является мощным ингибитором мутации Ex20ins с более высокой селективностью, чем WT-EGFR, что указывает на то, что его окно клинического лечения может быть шире, чем у большинства одобренных / разрабатываемых EGFR-TKI.

Промежуточные результаты первого клинического испытания фазы 1/2а на людях, объявленные на виртуальной конференции ESMO в сентябре этого года ((Щелкните для получения подробной информации: предварительная безопасность и активность CLN-081 при НМРЛ с вставочными мутациями в экзон 20 EGFR (Ins20)) Включая данные 22 пациентов в фазе 1 исследования повышения дозы на момент окончания приема данных (1 сентября 2020 г.), диапазон доз составляет 30-150 мг перорально два раза в день. Данные показывают, что CLN-081 является приемлемой безопасностью. не было ограничивающей дозу токсичности (DLT), нежелательных явлений, связанных с лекарственными средствами, степени 3 и выше. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лекарственными средствами, были кожная сыпь и сухость кожи. Наблюдался только один случай диареи, связанной с лекарственными средствами 1 степени.

В этой группе пролеченных EGFR Ex20ins пациентов с НМРЛ (более 80 % пациентов получили 2 или более вариантов системного лечения, включая иммуноонкологическую терапию и таргетную терапию), впечатляющие результаты наблюдались при нескольких уровнях доз. Поощрение предварительной противоопухолевой активности, включая начальную дозу 30 мг. Из 22 пациентов, получавших лечение, 17 пациентов смогли оценить объективный ответ на момент отсечения данных, а 5 пациентов еще не достигли начального времени сканирования. Среди 17 пациентов с поддающимся оценке ответом у 6 была объективная ремиссия (общая частота ремиссии ORR = 35 %), из которых у 2 была подтвержденная частичная ремиссия (PR), у 3 были частичные ремиссии, которые еще не достигли времени подтверждающего сканирования, и 1 Неподтвержденное частичное облегчение. Остальные 11 пациентов могут быть оценены на предмет эффективности у всех пациентов со стабильным заболеванием (показатель контроля заболевания DCR = 65 %), а диапазон целевых поражений составляет +3 % до -21 %. Среди этих 11 пациентов 9 пациентов находились в стабильном состоянии на момент закрытия данных.

Особо следует отметить, что из 4 пациентов, которые ранее получали позиотиниб и / или TAK-788 (мобокертиниб), у 2 была достигнута частичная ремиссия (PR, 1 подтвержден, 1 не подтвержден). Среднее время для этих 2 пациентов, получавших лечение, составило 5. месяцев (диапазон: 3-8 месяцев).

Позиотиниб (Poziotinib) химическая структура (источник изображения: selleck.cn)

Позиотиниб - это ингибитор тирозинкиназы pan-HER, разработанный Hanmei Pharmaceutical, который может сильно ингибировать EGFR Ex20ins. Luye Pharma имеет права на китайский рынок.

TAK-788 (мобокертиниб) - это мощная и селективная низкомолекулярная TKI нового поколения, разработанная Takeda и нацеленная на инсерционные мутации EGFR и HER2 экзона 20. Стоит отметить, что TAK-788 (мобокертиниб) получил статус прорывного лекарственного средства (BTD) FDA США в апреле этого года и был включен в «Центр оценки прорывных лекарственных средств (CDE) Национального управления по медицинским изделиям (NMPA)». »В октябре этого года. Лечебные препараты" используются для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с помощью EGFR Ex20in, которые в прошлом получали по крайней мере одну системную химиотерапию.

Химическая структура мобокертиниба (источник изображения: medchemexpress.cn)

В настоящее время в мире нет утвержденного плана лечения этого конкретного типа НМРЛ. В клиническом исследовании фазы 1/2 TAK-788 (мобоцертиниб, 160 мг, перорально один раз в день) продемонстрировал высокую эффективность в лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с опухолями, несущими мутации EGFR Ex20ins и ранее получавших системную химиотерапию: Средняя свободная выживаемость (ВБП) составила 7,3 месяца, а общая частота ответа (ЧОО) составила 43% (n=12/28). В исследовании безопасность TAK-788 (мобоцертиниб) была контролируемой (n=72), а наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением, были диарея (85%), тошнота (43%), сыпь (36%) и рвота (29%)) и снижение аппетита (25%).

Кроме того, в начале этого месяца и в конце этого месяца Johnson& Джонсон представил биспецифическое антитело амивантамаб (JNJ-61186372, JNJ-6372) в FDA США и EMA ЕС для лечения прогрессирования заболевания и переноса EGFR после неэффективности химиотерапии, содержащей платину. Пациенты с метастатическим НМРЛ с мутацией Ex20ins. Это первая нормативная заявка, поданная Европейским Союзом и США для лечения пациентов с НМРЛ с мутациями EGFR Ex20ins. В случае одобрения амивантамаб станет первым препаратом, нацеленным на мутантный НМРЛ EGFR Ex20ins.

амивантамаб механизм действия

В марте этого года FDA США также присвоило амивантамабу статус прорывного лекарственного препарата (BTD). Данные исследования CHRYSALIS фазы 1 (NCT02609776) показали, что у пациентов с запущенным НМРЛ с мутациями EGFR Ex20ins лечение амивантамабом показало стойкую ремиссию: ответ (DOR) составляет 10 месяцев, а степень клинической пользы (≥ частичный ответ [PR] + стабильность болезни ≥12 недель) составляет 67%; (2) Среди поддающихся оценке пациентов, которые ранее получали химиотерапию, содержащую платину, ЧОО составила 41%, медиана ДОР составила 7 месяцев, а показатель клинической пользы составил 72%.