FDA США одобрило ингибитор STAMP скембликс (асциниб)

Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило таргетный противораковый препарат компании Novartis&Scemblix (асциминиб, ABL001), который представляет собой ингибитор киназы, используемый для лечения по меньшей мере двух тирозинов, которые ранее получали лечение ингибитором киназы (TKI), у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой-положительным хроническим миелогенным лейкозом (Ph + CML-CP).

Это показание одобрено в рамках ускоренного процесса утверждения, основанного на скорости основного молекулярного ответа (MMR). Дальнейшее одобрение этого показания будет зависеть от подтверждения и описания клинических преимуществ в подтверждающих клинических испытаниях. Данные исследования фазы 3 ASCEMBL показали, что по сравнению с таргетным противоопухолевым препаратом Pfizer' Босулифом (босутиниб, 500 мг один раз в день), лечением Scemblix (40 мг два раза в день) в течение 24 недель MMR почти удваивался (25,5% против 13,2). %; обе руки p=0,029). Кроме того, по сравнению с группой лечения босулифом, частота прекращения приема из-за побочных эффектов в группе лечения скембликсом снизилась более чем в 3 раза (7% против 25%).

За последние несколько десятилетий, хотя в лечении ХМЛ был достигнут значительный прогресс, многие пациенты, получающие два или более лечения TKI, будут испытывать непереносимость. Например, при исследовании пациентов, которым не удалось пройти два курса лечения TKI, было обнаружено, что до 55% пациентов не переносили это лечение. Кроме того, у пациентов, получающих лечение на более поздних стадиях, все еще остается высокий уровень лекарственной устойчивости; при лечении второй линии по крайней мере 60% пациентов не могут достичь MMR, и до 56% пациентов не достигают полного цитогенетического ответа (CCyR) в течение 2 лет наблюдения. Поскольку осталось немного вариантов лечения и в настоящее время не существует стандартов лечения третьей линии, установленных в соответствии с руководящими принципами лечения, пациенты, устойчивые или непереносимые к двум или более TKI, подвергаются высокому риску прогрессирования заболевания.

химическая структура асциниба

Scemblix' активный фармацевтический ингредиентасциминибпредставляет собой ингибитор STAMP, который специфически нацелен на миристоильный карман (STAMP) белка BCR-ABL1 и блокирует BCR-ABL1 в неактивной конформации. Конкурентные препараты, представленные в настоящее время на рынке, сочетаются с сайтом связывания АТФ белка BCR-ABL1. Асциниб действует, воздействуя на другую часть киназы, миристоильный карман ABL.

В качестве ингибитора STAMP асциминиб может преодолевать мутации в сайте связывания АТФ BCR-ABL1, что может помочь решить проблему устойчивости к TKI при более позднем лечении ХМЛ и может устранить нецелевую активность, тем самым улучшая прогноз пациентов. Кроме того, FDA США присвоило асциминибу статус Fast Track (FTD). В феврале 2021 года FDA предоставилоасциминибдве прорывные квалификации лекарств (BTD): (1) для лечения хронического миелогенного лейкоза, который ранее получал лечение как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы (TKI), и Филадельфийская хромосомно-положительная фаза хронического миелогенного лейкоза (Ph + CML -CP) взрослые пациенты; (2) для лечения взрослых пациентов Ph + CML-CP с мутацией T315I.

В настоящее время Novartis проводит ряд клинических испытаний для оценки асциниба у пациентов с ХМЛ, получивших несколько терапий, а также для лечения пациентов с недавно диагностированным ХМЛ в сочетании с другими ИМК. Во время телефонной конференции, посвященной доходам за третий квартал, на этой неделе Novartis сообщила, что она начала исследование первой линии лечения асциминибом.

Результаты исследования фазы 3 ASCEMBL (источник изображения: информация о назначении Scemblix)

В последние годы в лечении ХМЛ достигнут прогресс. При лечении Ph + пациентов с ХМЛ клиницисты могут выбрать один из нескольких TKI, в том числе Gleevec от Novartis (иматиниб) и Тасинья (Нилотиниб). Большинство пациентов, получающих медикаментозную терапию, живы по прошествии 10 лет, но они все еще подвержены риску прогрессирования заболевания.

Хотя пациенты, устойчивые к начальному лечению, могут переключиться на другой TKI (то есть на последовательную терапию TKI), многие одобренные методы лечения нацелены на тот же сайт связывания АТФ на киназе ABL1. Сходство этих методов лечения означает, что мутации в одной области киназы могут сделать многие лекарства неэффективными. Другими словами, последовательное лечение TKI может быть связано с повышенной лекарственной устойчивостью и непереносимостью.

Фаза 3 исследования ASCEMBL проводилась с участием Ph + пациентов с ХМЛ-ХП, которые были устойчивы или нетерпимы по крайней мере к двум TKI. В исследовании 233 пациента были рандомизированы для приема асциминиба (40 мг два раза в день, n=157) или босулифа (500 мг один раз в день, n=76). Результаты показали, что исследование достигло основной конечной точки: на 24-й неделе лечения, по сравнению с группой босулифа, частота основного молекулярного ответа (MMR) в группе асциниба увеличилась почти вдвое (25,5% против 13,2%; обе группы p=0,029). Кроме того, на 24-й неделе лечения, по сравнению с группой босулифа, частота полного цитогенетического ответа была выше в группе асциниба (CCyR: 40,8% против 24,2%), а частота глубокого молекулярного ответа (DMR) была выше: В группе асциниба было 10,8%, 8,9% пациентов достигли MR4 и MR4,5 по сравнению с 5,3% и 1,3% в группе босулифа. На 48-й неделе лечения MMR составлял 29% в группе асциниба и 13% в группе босулифа. При среднем периоде наблюдения 20 месяцев (диапазон: от 1 дня до 36 месяцев) средняя продолжительность ответа (DOR) среди пациентов, достигших MMR в любой момент времени, не была достигнута.

Эффективностьасциминибв лечении взрослых Ph + пациентов с ХМЛ-ХП с мутациями T315I оценивали в многоцентровом открытом исследовании CABL001X2101 (NCT02081373). Эффективность основана на 45 пациентах, получавших скембликс (200 мг два раза в день). Результаты показали, что на 24-й неделе лечения MMR составил 42% (19/45). К 96-й неделе MMR достиг 49% (22/45). Средняя продолжительность лечения составляла 108 недель (диапазон: 2–215 недель).