Такеда марибавир, фаза 3, клинический успех: изменит подход к лечению ЦМВ-инфекции / болезни у реципиентов трансплантата!

Компания Takeda Pharmaceuticals (Takeda) недавно объявила о результатах анализа подгруппы исследования фазы 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) на 47-м ежегодном собрании Европейского общества трансплантации крови и костного мозга (EBMT). Результаты, объявленные в феврале этого года, показали, что марибавир имеет более высокую эффективность по сравнению с традиционной противовирусной терапией (IAT), достигая первичных и ключевых вторичных конечных точек исследования. Кроме того, марибавир обладает меньшей токсичностью, связанной с лечением, по сравнению с традиционными противовирусными препаратами. Новые данные, опубликованные на этой встрече, подтверждают результаты эффективности во всей случайной популяции.

ЦМВ представляет собой ДНК-вирус подсемейства β-герпесвирусов с высокой степенью видовой специфичности. Человек - единственный хозяин цитомегаловируса человека (HCMV). ЦМВ - распространенный вирус, которым могут заражаться люди любого возраста. К 40 годам более половины взрослых инфицированы ЦМВ, и у большинства из них нет никаких симптомов или признаков. Однако у людей с ослабленным иммунитетом (включая реципиентов трансплантатов органов или стволовых клеток) ЦМВ-инфекция является серьезным клиническим осложнением, которое может привести к инвазивному заболеванию тканей и, в конечном итоге, к летальному исходу. Существующие противовирусные методы лечения могут использоваться для лечения ЦМВ, но эти методы лечения могут быть ограничены в их применении из-за побочных эффектов и / или устойчивости к лекарствам.

Марибавир представляет собой пероральное биодоступное антицитомегаловирусное (CMV) соединение. В настоящее время это единственный препарат в фазе 3 клинической разработки, используемый при трансплантации твердых органов (SOT) или трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) для лечения посттрансплантационных противовирусных препаратов для пациентов с ЦМВ-инфекцией / заболеванием. В Китае марибавир получил подразумеваемую лицензию на клинические испытания в апреле 2020 года, и показаниями к его разработке являются: для лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции или заболевания.

Марибавир - единственный противовирусный препарат против ЦМВ, который нацелен на протеинкиназу UL97 и ее естественный субстрат и подавляет их. Текущее лечение ЦМВ связано с трудными компромиссами, включая управление токсичностью и устранение виремии. В случае одобрения марибавир может изменить подход к лечению рефрактерного ЦМВ после трансплантации, независимо от резистентности.

Исследование TAK-620-303 проводится на реципиентах трансплантата рефрактерных, с или без лекарственной устойчивости (R / R) цитомегаловирусной (CMV) инфекции / заболевания, а противовирусный препарат TAK-620 (марибавир) будет изучаться. ) Сравнивалось с обычными противовирусными препаратами (лечение, указанное исследователем [IAT], комбинация одного или нескольких из следующих препаратов: ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир). Первичной конечной точкой исследования является скорость выведения цитомегаловируса, подтвержденная на 8-й неделе лечения (в конце периода лечения), а ключевой вторичной конечной точкой является скорость выведения цитомегаловируса и контроль симптомов, поддерживаемый до 16-й недели.

Данные, опубликованные на встрече, показали, что среди реципиентов трансплантата, у которых была подтверждена устойчивость к генотипу ЦМВ-инфекции при исходном обследовании, доля пациентов, у которых было подтверждено исчезновение ЦМВ-виремии на 8-й неделе исследования (в конце лечения периода), группа лечения марибавиром (62,8%, 76/121) была более чем в 3 раза больше группы лечения IAT (20,3%, 14/69) (скорректированная разница [95% ДИ]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Результаты исследования для всей популяции исследования показали, что марибавир превосходит обычную противовирусную терапию с точки зрения скорости выведения виремии ЦМВ на 8-й неделе исследования. В частности: на восьмой неделе исследования среди реципиентов трансплантата, получавших противовирусную терапию, с лекарственной устойчивостью (R / R) или без нее, ЦМВ-заболевание / инфекция, доля пациентов, достигших подтвержденного избавления от ЦМВ-виремии, группа лечения марибавиром. (55,7%, n=131/235) более чем в два раза превышала группу обычного лечения (23,9%, n=28/117) (скорректированная разница [95% ДИ]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

В этом исследовании реципиенты трансплантата, получавшие марибавир, показали более низкую частоту связанных с лечением токсических эффектов, которые являются обычными для традиционной противовирусной терапии. В частности, у реципиентов трансплантата, получавших марибавир, была более низкая частота связанной с лечением нейтропении по сравнению с реципиентами трансплантата, получавшими валганцикловир / ганцикловир (1,7% [4/234] против 25% [14/56]), по сравнению с реципиентами трансплантата, получавшими фоскарнет частота связанных с лечением острых повреждений почек ниже (1,7% [4/234] против 19,1 [9/47]). Частота нежелательных явлений (ПВНЯ) на любом уровне лечения в группе марибавира и группе обычного лечения составила 97,4% (228/234) и 91,4% (106/116), соответственно. Наиболее частыми ПВЛНЯ в группе марибавира были дисгевзия (35,9%, 84/234), тошнота (8,5%, 20/234) и рвота (7,7%). Частота возникновения ПВЛНЯ в группе марибавира и группе обычного лечения, которые привели к прекращению приема исследуемого препарата, составляла соответственно 13,2% (31/234) и 31,9% (37/116). Было 2 случая смерти из-за серьезных НЯВЛ, связанных с лечением (по 1 в каждой группе лечения).

Доктор Рафаэль Дуарте из больницы Университета Пуэрро в Мадриде сказал: «Реципиентов трансплантата с цитомегаловирусной инфекцией, устойчивых к традиционным противовирусным препаратам, лечить труднее всего. Текущие варианты лечения очень ограничены. Тщательный баланс между клиренсом и устранением побочных эффектов. Мы считаем эти данные важными, поскольку они основаны на ранее объявленных результатах, подтверждающих потенциал марибавира. В случае одобрения марибавир изменит лечение цитомегаловируса у этих пациентов."

Цитомегаловирус (ЦМВ) - это бета-вирус герпеса, который обычно поражает людей; У 40% -100% взрослого населения есть серологические признаки перенесенной инфекции. Однако у людей с ослабленной иммунной системой могут развиться серьезные заболевания, включая пациентов, получающих иммунодепрессанты, связанные с различными трансплантатами (включая HCT или SOT). ЦМВ обычно протекает в организме латентно и бессимптомно, но реактивируется во время иммуносупрессии. Среди примерно 200 000 взрослых трансплантатов ежегодно ЦМВ является одной из наиболее распространенных вирусных инфекций у реципиентов трансплантата. По оценкам, заболеваемость у реципиентов трансплантата SOT составляет 16-56%, а у реципиентов трансплантата HCT - 30-70%. Реактивация ЦМВ может привести к серьезным последствиям, в том числе к потере пересаженных органов, а в крайних случаях - к летальному исходу. Существующие методы лечения ЦМВ-инфекции после трансплантации могут проявлять токсичность, требовать корректировки дозы, госпитализации или могут не подавлять репликацию вируса в достаточной степени.

Марибавир относится к классу препаратов, называемых бензимидазольными нуклеозидами, которые могут нацеливаться на ингибирование протеинкиназы UL97 CMV, тем самым потенциально влияя на несколько ключевых процессов репликации CMV, включая репликацию вирусной ДНК, экспрессию вирусных генов, инкапсидацию и зрелое покрытие. из ядра инфицированной клетки.

Марибавир представляет собой пероральную биодоступную противовирусную терапию, которая в настоящее время находится в фазе III клинической разработки, оценивающей трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или твердых органов, которые сопровождаются ЦМВ-инфекцией и устойчивы или невосприимчивы к текущим стандартным терапевтическим препаратам ЦМВ. SOT) получатели. В настоящее время марибавир не одобрен ни одной страной. В Соединенных Штатах и ​​Европейском Союзе марибавиру присвоен статус орфанного препарата (ODD) для лечения клинически тяжелой ЦМВ-виремии в группах пациентов с высоким риском и для лечения ЦМВ-болезни у пациентов с ослабленным иммунитетом. В Соединенных Штатах марибавиру также присвоен статус прорывного лекарственного средства (BTD) для лечения ЦМВ-инфекции у реципиентов трансплантата.