《Природа》: Выявлена ключевая причина истощения Т-клеток в терапии кар-т, что, как ожидается, приведет к дальнейшему развитию солидных опухолей.

С момента своего рождения Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) достигла больших успехов в лечении рака крови. Однако его развитие в области солидных опухолей ограничено из-за истощения Т-клеток. Но теперь, последнее исследование исследователей из Медицинской школы Стэнфордского университета обнаружило, что функциональный дефект c-Jun (ген, который увеличивает экспрессию белка, связанного с активацией T-клеток) является основной причиной истощения T-клеток и выживания. Время лейкемии у мышей, получавших модифицированные car-t-клетки, больше, чем у обычных car-t-клеток. Более того, сверхэкспрессия c-Jun в клетках car-t также может снизить опухолевую нагрузку и продлить жизнь мышей с остеосаркомой. Соответствующие статьи были опубликованы онлайн в популярном медицинском журнале Nature.

CAR-T-терапия посредством генной инженерии собственных иммунных Т-клеток пациентов, вставка химерного антигенного рецептора (CAR) для распознавания антигена раковых клеток, чтобы он мог атаковать раковые клетки, а затем инфузия обратно пациентам для генерации иммунного ответа устранить рак. Истощение Т-клеток относится к тому факту, что клетки CAR-T в микроокружении опухоли становятся нереагирующими, ингибируют все больше и больше рецепторов и теряют свою эффективную функцию при стимуляции постоянными антигенами. Однако ключевой механизм отказа Т-клеток до сих пор неизвестен. Каково влияние истощения Т-клеток на организм? Можно ли подавить это истощение?

Молекулярные маркеры истощения Т-клеток

Имея в виду эти вопросы, исследователи изучают технологию, называемую ATAC SEQ, которая может точно определять области генома, где регуляторные цепи сверхэкспрессированы или недостаточно экспрессированы. При использовании этой технологии для сравнения и анализа геномов здоровых мышей и мышей с истощением Т-клеток, несомненно, существуют значительные различия в некоторых моделях экспрессии генов: истощенные Т-клетки демонстрируют дисбаланс активности экспрессии Т-клеток. Основная причина этого явления заключается в том, что основной ген, регулирующий уровень белка в клетках, приводит к увеличению белка, ингибирующего его активность, а именно к-июн.

Когда исследователи сверхэкспрессировали ген для модификации клеток CAR-T для восстановления баланса, они обнаружили, что даже в нормальных условиях эти клетки могут оставаться активными и размножаться в лаборатории. Время выживания мышей с лейкемией, получавших модифицированные клетки CAR-T, было больше, чем у мышей с лейкемией, получавших обычные клетки car-t. Было обнаружено, что car-t-клетки, экспрессирующие c-Jun, также могут снижать опухолевую нагрузку и продлевать жизнь мышей с остеосаркомой.

Сверхэкспрессия c-Jun усиливает функцию поврежденных Т-клеток CAR.

Это исследование выявило основную причину истощения Т-клеток в терапии car-t-клетками, предоставило теоретическую основу для улучшения терапии и дополнительно изучило потенциал car-t-клеток в солидных опухолях. Исследование проводилось на мышах с клетками лейкемии и рака костей человека. Исследователи планируют начать клинические испытания на пациентах с лейкемией в течение следующих 18 месяцев и, наконец, расширить область исследования до солидного рака, давайте подождем хороших новостей.