Бардоксолон, новый пероральный активатор Nrf2, находится на рассмотрении в США!

Reata Pharma - это биофармацевтическая компания, работающая на клинической стадии и занимающаяся разработкой инновационных методов лечения с помощью молекулярных путей, включающих клеточный метаболизм и регуляцию воспаления, для лечения серьезных или опасных для жизни заболеваний. Недавно компания объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло новую заявку на лекарство (NDA) на бардоксолон-метил (бардоксолон) для лечения хронической болезни почек (ХБП), вызванной синдромом Альпорта. FDA рассмотрит NDA в соответствии со стандартным графиком проверки. Конечная дата принятия Закона о плате за рецептурные лекарства (PDUFA) - 25 февраля 2022 года. FDA также проинформировало Reata, что в настоящее время оно планирует созвать совещание консультативного комитета для обсуждения NDA.

Синдром Альпорта - это наследственный нефрит, генетическое заболевание, которое в основном поражает почки, от 30 000-60 000 человек в Соединенных Штатах. Это опасное для жизни заболевание, и для него не существует одобренного лечения. В случае одобрения бардоксолон станет первым препаратом для лечения синдрома Альпорта на рынке США. Согласно прогнозному отчету, выпущенному EvaluatePharma в начале года агентством по исследованию фармацевтического рынка, ранние продажи бардоксолона, как ожидается, будут очень небольшими, но он быстро достигнет статуса тяжелого веса (1 миллиард долларов США) в 2024 году, когда Предполагаемый объем продаж - 1,12 миллиарда долларов США, 2026 год. В дальнейшем он вырастет до 2,5 миллиардов долларов США в год.

Уоррен Хафф, президент и главный исполнительный директор Reata, сказал:" Мы очень рады, что FDA приняло NDA на бардоксолон, и надеемся продолжить сотрудничество с FDA в процессе рассмотрения. Синдром Альпорта - один из самых быстрорастущих типов ХБП, и для пациентов и их семей. Это поистине разрушительное заболевание. В случае одобрения бардоксолон может стать первым лекарством для лечения синдрома Альпорта и замедлить прогрессирование заболевания почек у пациентов."

NDA основано на данных об эффективности и безопасности клинического исследования CARDINAL Phase 3. Это двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором приняли участие 157 пациентов с ХБП, вызванной синдромом Альпорта, примерно в 50 исследовательских центрах США, Европы, Японии и Австралии. В испытании пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 и получали перорально бардоксолон или плацебо один раз в день. Первичной конечной точкой на второй год исследования было изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) от исходного уровня после 100 недель лечения. Ключевой вторичной конечной точкой является изменение рСКФ по сравнению с исходным уровнем на 104 неделе (через 4 недели после последней дозы на втором году лечения).

Результаты показали, что на 100-й и 104-й неделях функция почек у пациентов в группе лечения бардоксолоном была статистически значимо улучшена по сравнению с группой плацебо по измерению рСКФ. В этом исследовании бардоксолон хорошо переносился, а его профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности, наблюдавшемуся в предыдущих исследованиях. Сообщаемые нежелательные явления (НЯ) были обычно от легкой до умеренной. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наиболее частыми побочными эффектами у пациентов, получавших бардоксолон, были мышечные судороги и повышение уровня трансаминаз.

Молекулярная структура бардоксолонметила (источник изображения: adooq.com)

Синдром Альпорта - редкая наследственная ХБП, вызванная мутациями в гене, кодирующем коллаген IV типа. Коллаген IV типа является основным структурным компонентом базальной мембраны почечного клубочка. Синдром Альпорта поражает детей и взрослых. Почки пациента постепенно теряют способность фильтровать отходы из крови. Это может привести к терминальной стадии болезни почек (ESKD), требующей хронического диализа или трансплантации почки. Среди пациентов с наиболее тяжелыми типами заболеваний процент диализа составляет около 50% в возрасте 25 лет, около 90% в возрасте 40 лет и около 100% в возрасте 60 лет. По данным Фонда синдрома Альпорта (синдром Альпорта) Foundation), синдром Альпорта поражает приблизительно 30 000-60 000 человек в Соединенных Штатах. В настоящее время не существует препарата, одобренного для лечения ХБП, вызванной синдромом Альпорта.

Бардоксолон - экспериментальный пероральный активатор Nrf2, принимаемый один раз в день. Nrf2 - это фактор транскрипции, который может индуцировать множественные молекулярные пути, которые восстанавливают функцию митохондрий, снижают окислительный стресс и подавляют провоспалительные сигналы, а также способствуют регрессу воспаления. В Соединенных Штатах бардоксолон получил статус орфанного препарата (ODD) для лечения синдрома Альпорта и аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (ADPKD); в Европейском Союзе бардоксолон также получил ODD для лечения синдрома Альпорта.

Помимо исследования CARDINAL Phase 3, бардоксолон в настоящее время оценивает лечение пациентов с ADPKD в исследовании FALCON Phase 3 и пациентов с CKD, которые находятся в группе риска быстрого прогресса в исследовании MERLIN Phase 2. Кроме того, Kyowa Kirin получила лицензию на использование бардоксолона от Reata и в настоящее время оценивает лечение диабетической нефропатии (DKD) в исследовании фазы 3 AYAME. К настоящему времени исследование фазы 2 бардоксолона в лечении пациентов с ХБП, вызванной ADPKD, IgA-нефропатией, фокальным сегментарным гломерулосклерозом и диабетом 1 типа, дало положительные результаты.