2 - [[2-Этокси-4- (4-гидрокси-1-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дигидро-5,11-диметил-6Н-пиримидо [4,5-Ь] [1,4 ] бензодиазепин-6-он CAS 1234480-50-2

Описание товара

Название продукта: 2 - [[2-этокси-4- (4-гидрокси-1-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дигидро-5,11-диметил-6Н-пиримидо [4,5-b] [ 1,4] бензодиазепин-6-он CAS NO: 1234480-50-2

Синонимы:

XMD 8-92 (свободное основание);

6Н-пиримидо [4,5-Ь] [1,4] бензодиазепин-6-он, 2 - [[2-этокси-4- (4-гидрокси-1-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дигидро -5,11-диметил-;

Химический& Физические свойства

Внешний вид: от белого до не совсем белого порошка

Assay: ≥98.0%

Плотность: 1,3 г / см3

Точка кипения: 741,8 ℃ при 760 мм рт.ст.

Температура вспышки: 402,4 ℃

В пробирке

XMD8-92 демонстрирует наибольшее сродство к BMK1 с измеренной константой диссоциации (Kd) 80 нМ, в то время как DCAMKL2, TNK1 и PLK4 демонстрируют Kd 190, 890 и 600 нМ соответственно. XMD8-92 профилируют против всех обнаруживаемых киназ в клеточных лизатах HeLa с использованием метода KiNativ и, как было установлено, примерно в 10 раз более селективны в отношении BMK1 с IC50 1,5 мкМ, чем у наиболее сильных смещенных мишеней, TNK1 (IC50=10 мкМ ) и ACK1 (он же TNK2, IC50=18 мкМ). Другие слабые отклонения от мишени включают киназный домен 2 RSK1 и RSK2, PIK4A и PIK4B и FAK. Примечательно, что MEK5 существенно не ингибируется XMD8-92 при концентрации до 50 мкМ [1]. XMD8-92 демонстрирует высокую селективность в отношении BMK1 в анализе конкурентного связывания АТФ-сайтов in vitro против 402 киназ, а также в методе KiNativ против всех обнаруживаемых киназ в лизатах клеток HeLa. XMD8-92 блокирует EGF-индуцированную активацию BMK1 с IC50 240 нМ и при концентрации до 5 мкМ XMD8-92 не оказывает ингибирующего действия на активацию ERK1 / 2 EGF [2].

В виво

XMD8-92 значительно ингибирует рост опухоли in vivo на 95%. Фармакокинетику XMD8-92 оценивают у крыс Sprague-Dawley, которым вводят одну внутривенную или пероральную дозу. Обнаружено, что XMD8-92 имеет период полувыведения 2,0 часа 26 мл / мин / кг. XMD8-92 имеет умеренное распределение тканей с расчетным объемом распределения 3,4 л / кг. XMD8-92 обладает высокой пероральной биодоступностью при поглощении 69% дозы. После однократного перорального приема в дозе 2 мг / кг максимальные концентрации в плазме примерно 500 нМ наблюдаются к 30 минутам, а 34 нМ остаются через 8 часов после введения дозы. В экспериментах на переносимость высокие концентрации лекарственного средства в плазме (приблизительно 10 мкМ после дозировки IP 50 мг / кг) сохранялись в течение 14 дней. XMD8-92, по-видимому, хорошо переносится, и мыши выглядят здоровыми без признаков дистресса. У мышей, получавших XMD8-92, нестабильность сосудистой сети не наблюдается [1]. Обработка XMD8-92 как у иммунокомпетентных, так и у иммунодефицитных мышей блокировала рост опухолей легкого и ксенотрансплантата шейки матки соответственно на 95%. Этот замечательный противоопухолевый эффект XMD8-92 на моделях опухолей ксенотрансплантата легких и шейки матки обусловлен способностью XMD8-92 ингибировать пролиферацию опухолевых клеток через индуцированный подавлением PML белок контрольной точки p21 и блокировать вклад BMK1 в ангиогенез, связанный с опухолью. , Кроме того, нокаут BMK1 (KO) у мышей приводит к полному и необратимому удалению белка BMK1, тогда как обработка XMD8-92 у мышей только подавляет активность BMK1, которая является обратимой. Во-вторых, нестабильность сосудистой сети, наблюдаемая у мышей BMK1 KO, может быть связана с отсутствием С-концевого некиназного домена BMK1, который все еще присутствует во время лечения животных XMD8-92 [2].

Анализ киназы

KiNativ профилирование XMD8-92 проводится как с АТФ, так и с АДФ ацилфосфат-дестиобиотином со следующими модификациями. Лизаты клеток HeLa (общий белок 5 мг / мл) инкубируют в присутствии XMD8-92 в концентрации 50 мкМ, 10 мкМ, 2 мкМ, 0,8 мкМ и 0 мкМ в течение 15 минут перед добавлением АТФ или АДФ ацилфосфатного зонда ( 5 мкМ конечная концентрация зонда). Все реакции выполняются в двух экземплярах. Зондовые реакции протекали в течение 10 минут, и реакцию останавливали добавлением мочевины и обрабатывали для анализа МС. Образцы анализируют с помощью LC-MS / MS на масс-спектрометре с линейной ионной ловушкой с использованием сегментированного по времени «списка целей», предназначенного для сбора спектров MS / MS от всех конъюгатов киназный пептид-зонд, которые могут быть обнаружены в лизатах клеток HeLa. Этот целевой список создается и проверяется путем предварительного исчерпывающего анализа лизатов HeLa. Для извлечения сигналов для каждой киназы используется до четырех характерных фрагментных ионов для каждого конъюгата киназный пептид-зонд, а сравнение ингибитора, обработанного контрольными (необработанными) лизатами, позволяет точно определить% ингибирования в каждой точке. Рукопись, описывающая детали этого целевого подхода масс-спектрометрии, находится в стадии подготовки [1].

Животное Админ

Мышей [1] 5 × 105 клеток HeLa ресуспендируют в DMEM и инъецируют подкожно в правый бок 6-недельных мышей Nod / Scid (день 0). На второй день (день 1) после введения опухолевых клеток мышей рандомизировали на 2 группы (6 животных, XMD8-92, 1-28 день и 18 животных, контроль). Группе XMD8-92 (1-28 день) вводят внутрибрюшинно XMD8-92 в дозе 50 мг / кг два раза в день. Контрольная группа получает ежедневные инъекции раствора носителя в качестве контроля. На 7 день контрольная группа была рандомизирована на 2 группы (6 животных, XMD8-92, 7-28 день и 12 животных, контроль). А на 14 день оставшуюся контрольную группу рандомизируют на 2 группы (6 животных, XMD8-92, 14-28 день и 6 животных, контроль). Лечение XMD8-92 в группах XMD8-92 (7-28 день) и XMD8-92 (14-28 день) начинают на 7 и 14 день, соответственно. Размер опухоли измеряют с помощью штангенциркуля, а объем опухоли определяют [1].

Ссылки:

[1]. Yang Q, et al. Фармакологическое ингибирование BMK1 подавляет рост опухоли через белок промиелоцитарной лейкемии. Раковая клетка. 2010 сент. 14; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. Ориентация пути киназы BMK1 MAP в терапии рака. Clin Cancer Res. 2011 июня 1; 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G, et al. Киназа ALK стимулирует киназу ERK5 для стимулирования экспрессии онкогена MYCN в нейробластоме. Научный сигнал. 2014 окт 28; 7 (349): ра102.

Если вы заинтересованы в наших продуктах или у вас есть какие-либо вопросы, пожалуйста, свяжитесь с нами!

Продукты по патенту предлагаются для R& Только цель. Однако окончательная ответственность лежит исключительно на покупателе.

горячая этикетка : 2 - [[2-этокси-4- (4-гидрокси-1-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дигидро-5,11-диметил-6h-пиримидо [4,5-Ь] [1,4 ] бензодиазепин-6-он cas 1234480-50-2, производители, поставщики, фабрика, купить, в наличии

• Предыдущая статья: 2- [2-метокси-4- [4- (4-метилпиперазин-1-ил) пиперидин-1-карбонил] анилино] -5,11-dimethylpyrimido [4,5-Ь] [1,4] бензодиазепин-6 один CAS 1234480-84-2
• Следующая статья: Ситаксентан Натрий CAS 210421-74-2